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1、外泌体微RNA在肺部疾病中的研究进展2024细胞外囊泡包括微囊泡、外泌体和凋亡小体，细胞外囊泡作为旁分泌介质介导细胞间的信息交流，其中外泌体是细胞外囊泡的最主要类型。外泌体可来源于多种不同类型的细胞，在多种生理和病理过程中发挥重要作用，如免疫调节、细胞凋亡、癌症转移等。由于外泌体具有靶向性、长期储存稳定性、易收集、体积小、无宿主细胞排斥、可作为药物理想载体等优点，应用于肺部疾病中前景广阔。微RNA(microRNAzmiRNA)作为一类小型非编码RNA,是基因组的主要调节因子，并且在细胞通讯过程中具有重要作用，参与改善疾病的病理生理状态。本文阐述了外泌体miRNA在几种常见肺部疾病中作为诊断、
2、治疗、预测预后的生物标记物的潜力。1外泌体概述外泌体是指一类大小在30-150nm的细胞外分泌物最初发现于血小板,后来发现其普遍存在于各种生物体的细胞。外泌体释放需要3个阶段：第一阶段，质膜内陷形成早期内体；第二阶段，在内体分选复合体的作用下形成多泡体；第三阶段，多泡体与质膜融合释放外泌体。外泌体释放后由受体细胞引导或体液运输至远处。外泌体富含多种成分，包括脂质、蛋白质、核酸miRNA等，其分子组成在很大程度上取决于供体细胞的类型、表观遗传变化及各种生理和病理环境条件。外泌体可通过融合和(或)内吞作用进入靶细胞，通过细胞间通讯调节靶细胞功能状态。2外泌体miRNA外泌体miRNA的发现和研究始
3、于20世纪90年代，最初被认为是一种无用物质；但随着研究的深入,发现外泌体中包含的miRNA具有20-25个核甘酸的长度，是一种具有重要生物学功能的物质。外泌体miRNA通过结合信使RNA上的互补配对位点而作为基因表达的转录后调节物，从而在细胞间传递信息，具有许多重要的生物学功能。此外，外泌体miRNA广泛参与肺部疾病，如急性肺损伤(acutelunginjury,A1.I)、肺癌、慢性阻塞的市疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD新型冠状病毒感染(coronavirusdisease2019zCOVID-19)等病理生理过程。外泌体的磷脂双分子层
4、结构保护miRNA不被降解，使miRNA能够稳定表达。与循环miRNA相比,外泌体miRNA能较准确地反映细胞的生理状态，可作为肺部疾病潜在的诊断、治疗、预后的生物标志物。尽管外泌体miRNA已被证实参与炎症、细胞生长、血管新生、免疫调节及细胞增殖、分化、凋亡等多种生物学过程，但其作用机制仍不完全清楚。未来的研究应重点关注外泌体miRNA在生物学过程中的调节机制、与疾病的关联及其在临床应用中的潜在价值。3外泌体miRNA与肺部疾病3.1 AU/急性呼吸窘迫综合征（adultrespiratorydistresssyndrome,ARDS)A1.I是ARDS的早期阶段,病理特征是肺血管内皮及肺泡
5、上皮细胞受损,肺泡毛细血管通透性增加，导致肺水肿、肺透明膜形成。临床表现为进行性呼吸困难和顽固性低氧血症，危重患者常伴有显著的病死率。一方面，外泌体可以运载/携带不同的物质(如miRNA)z对肺泡细胞、肺组织产生影响；另一方面，外泌体可通过多种信号通路对A1.I/ARDS发挥保护作用。在A1.I/ARDS中，外泌体miRNA可能作用的主要靶向通路为信号转导和转录激活因子3(signaltransducerandactivatorOftranscription3,STAT3磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide3-kinasezPI3K)/蛋白激酶B(proteinkinaseBzA
6、kt丝裂原激活蛋白激酶和核因子-KB(nuclearfactor-BzNF-B)等。研究表明，大多数外泌体miRNA可以改善A1.1.例如，外泌体传递miR-30b-3p可降低受体肺泡上皮细胞中血清淀粉样蛋白启动子的表达，促进肺泡上皮细胞增殖并抑制其凋亡，发挥保护肺损伤作用。人脐带间充质干细胞外泌体衍生的miR-451通过靶向Toll样受体4NFB通路和增强自噬和抑制炎症因子表达而缓解A1.Io有研究报道，来自内皮祖细胞外泌体的miR-126可以靶向下调SProUty相关Ena/VASP同源1域蛋白，激活有丝分裂原活化蛋白激酶(RAF/胞外信号调节激酶)通路改善脂多糖诱导的A1.Io外泌体mi
7、R-124-3p可以通过多个下游靶点发挥其功能：与Toll样受体3相互作用、与瞟吟能受体P2X配体门控离子通道7结合发挥抗炎作用。另有研究发现，外泌体miR-155作用于肺泡巨噬细胞时，会激活NF-B并作用于含SH2结构域的下位靶点，白细胞介素和肿瘤坏死因子避达增加，加剧肺组织炎症反应。在A1.I/ARDS中，大多数外泌体miRNA可经过多种信号通路发挥保护肺损伤作用。3.2 肺癌肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancerzNSC1.C),其中NSC1.C约占所有病例的85%oNSC1.C包括几种亚型：肺腺癌、肺鳞癌和大细胞癌。常用诊断肺癌的技术包括经支气
8、管或经胸穿刺活检术、CT等。组织活检术对于肿瘤的动态监测比较困难，而CT存在假阳性高、特异性低、健康人群暴露于辐射等风险。外泌体miRNA作为肺癌细胞与其他细胞间信息交换的重要媒介，是液体活检的检测对象之一,具有易操作、重复性好、微创、能有效克服组织活检的局限性等优点。有研究报道，外泌体miR-26b-5p降低激活转录因子2的表达，增强了肺腺癌细胞对X射线的敏感性。有研究观测了NSC1.C患者血清外泌体miR-126的表达水平，发现无论是疾病早期还是晚期其水平都显著上调,miR126作用于整合素a6启动子抑制蛋白表达，降低肿瘤细胞恶性程度且抑制肿瘤生长。另有研究证实，血清外泌体miR96、mi
9、R106b与肺癌分级和远处转移呈正相关，miR96通过靶向抑制1.IM域蛋白7表达,增强肿瘤细胞对顺钳耐药性。外泌体miRNA通过激活RAS呸裂原激活蛋白激酶通路和PI3K通路参与肿瘤细胞奥西替尼耐药来自血清外泌体的miR-184和miR39135p表达水平增加表明癌细胞奥西替尼耐药,其中miR-3913-5p与TNM分期、血小板计数、肿瘤标志物癌胚抗原密切相关。来自肿瘤细胞的外泌体miRNA干扰T细胞代谢和免疫反应，并增加肿瘤微环境中细胞因子的产生。外泌体miR433通过阻断细胞周期、增加非小细胞肺癌中CD4和CD8细胞的浸润抑制肿瘤发生。止匕外，miR-433通过靶向NSC1.C中的跨膜p
10、24运输蛋白5使Wnt-catenin信号通路失活。外泌体miR-532-5p能够下调CC基序趋化因子受体4抑制肺癌细胞的侵袭和转移。外泌体来源miR187通过下调成纤维细胞生长因子9、细胞周期蛋白Dk细胞周期蛋白依赖性激酶4/6的表达水平抑制癌细胞的生长。外泌体长链非编码RNA(longnoncodingRNAfIncRNA)/miRNA轴可作为肺癌患者预后的分子特征。外泌体InCRNAH19通过下调miR-615-3p增强自噬相关蛋白7表达,使肿瘤细胞对埃罗替尼耐药。InCRNASNHG6降低miR-101-3p表达以上调染色质域Y样蛋白,导致NSC1.C患者预后不良。IncRNACCAT
11、1降低miR218的表达,以上调其下游靶基因B细胞特异性小鼠白血病病毒整合位点1,导致肺癌细胞的恶性程度增加。IncRNAPRNCR1降低miRT26-5p的表达以提高异粘蛋白水平,促进肺肿瘤细胞凋亡并减缓肺癌进展。InCRNABCYRN降低miR-149表达以提高丙酮酸激酶M2型同工酶水平，导致肺肿瘤细胞的糖酵解并促进肿瘤进展。经典Wnt信号通路(Wntatenin)的激活通过诱导上皮细胞恒充质转化显著增强肺癌转移，IncRNA通过调节miRNA间接影响Wnt信号转导。例如，IncRNASNHG1通过miR-140-5p下调诱导Wnt/atenin信号转导，加速NSC1.C进展和顺柏耐药。I
12、ncRNAMIR210HG通过减少miR-874水平,过度表达STAT3,促进NSC1.C生长。InCRNAMA1.AT1通过下调miR-124诱导STAT3信号转导，以促进肺癌进展。IncRNAZNF281可下调miR-221表达以诱导磷酸酶和张力蛋白同源物信号转导，显著增加顺粕的细胞毒性，减缓NSC1.C进展。这些研究表明,多数外泌体miRNA直接或间接通过InCRNAmiRNA轴参与肺癌发生发展的进程，同时在一定程度上能够预测肺癌患者预后。3.3 COPDCOPD是最常见的慢性肺病之一。COPD的特征是由于反复暴露于有害环境刺激引起的肺部慢性炎症反应导硼市功能的进行性丧失，其特征是不可逆
13、、进行*性气流受限和反复气道炎症。目前CoPD的治疗方法只能减缓肺功能的丧失,不能逆转肺结构和功能的恶化。在COPD疾病的发展过程中,CoPD患者产生大量的外泌体，并且可从痰、血浆、支气管灌洗液中分离出来。研究证实,外泌体包含的miRNA(如miR-101,miR-223xmiR-144、miR-1274a)与一些IncRNA和蛋白质可通过影响COPD发病相关的分子途径(如Kras、Notch.Smad和TGF3)发挥治疗作用。外泌体miRNA通过调节肺气肿、气道重塑等来影响COPD的发生发展。肺气肿的特征是气道弹性降低、过度膨胀和末梢细支气管肿胀。有研究比较了COPD患者与健康非吸烟者的外泌
14、体miRNA发现,8PD患者外泌体miR-125b和let7C的表达低于健康非吸烟者。在轻度和中度CoPD患者肺组织外泌体miRNA表达的评估中，中度肺气肿患者样本中的5种miRNA显著下调，即miR-34umiR34bxmiR-149.miR-133amiR-133bo同时，外泌体与气道重塑密切相关。长期的有害刺激导致气道上皮细胞受损，促进上皮细胞的表型改变，并导致纤维化和气道重塑。研究表明，香烟烟雾诱导miR210下调，促进气道重塑中成纤维细胞的分化,并抑制自噬相关蛋白7的表达，从而直接控制自噬过程。有研究对比了吸烟者、CoPD患者和健康对照者的血清外泌体miRNA发现，前两者的miR-2
15、1水平均显著升高，其水平增加与第1秒用力呼气量/用力肺活量中用力呼气量的百分比密切相关。这表明外泌体miRNA不仅参与COPD发生、发展的病理生理过程,同时与患者的临床表现密切相关。3.4 C0VID-19新型冠状病毒(severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2lSARSoV-2)作为CoVlDI9的致病因子，是一种阳性的单链RNA,该病毒属于冠状病毒家族，基因组包含4个一级结构蛋白：刺突(Sl包膜(E)膜(M)和核壳蛋白(N正在进行的疫苗开发试验是基于灭活或减毒病毒、单肽或病毒载体,目前用于SARSoV-2的疫苗仅针对S蛋白。现有COVlD9疫苗存在
16、诸多问题,如无法提供长期保护、保护性免疫力的有限性等，这表明需要生产安全有效的疫苗，以实现长期免疫。外泌体因具有低免疫原性、高生物相容性和天然货物装载能力等一系列特点，为开发COVID-19疫苗提供了一种新策略。SARSoV-2能够导致外泌体miRNA发生变化，COVID-19患者的血浆中存在与健康人不同的外泌体miRNA谱系，如miR-215p和miR-146a-5p,这些miRNA与免疫反应和炎症有关,从而减轻C0VID-19引起的肺损伤。另有研究表明,外泌体miR-124可抑制病毒复制，减轻COVID-19的严重程度。这些研究提示zSARSoV2通过外泌体miRNA的传递，影响肺泡上皮细胞的基因表达和功能，从而影响肺部炎症反应。与目前可用的COVIDT9疫苗相比，装载了miRNA的外泌体疫苗可引发对N蛋白和S蛋白持久的细胞反应和体液反应，产生较少的不良反应。间充质干细胞来源的外泌体在CoVlD9中起作用的m
