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1、肾绞痛指数对儿童急性肾损伤的预测价值2024摘要急性肾损伤(AKI)是一组以肾功能急性下降及体内代谢废物蓄积为特征的临床综合征，是儿科常见的危急重症，发病率高、病死率高、预后差。目前诊断AKl主要依靠肌醉和尿量变化，但二者均不敏感，无法进行早期识别。近年许多研究着重于探索早期预测AKI的新型手段，其中包括肾绞痛指数(RAIRAI通过患者危险因素和临床指标的乘积得出评分，阳性者发生AKI的风险高，需进行早期干预。RAI对预测AKI具有良好的敏感性和特异性。现总结近年RAI相关研究进展，以期实现对AKI患儿进行临床干预从而改善预后。关键词急性肾损伤;肾绞痛指数;生物标志物急性肾损伤(acuteki
2、dneyinjuryzAKI)是一组以肾功能急性下降及体内代谢废物蓄积为特征的临床综合征，是儿童住院患者常见的危急重症及死亡的独立危险因素11.目前儿童AKI诊断主要依赖于血清肌好(serumCreatinineySCr)和尿量(urinaryoutputzUO)的变化，但二者敏感性均不高，可能会延误治疗时机。有多种新型手段对AKl早期预测有重要意义,其中肾绞痛指数(renalanginaindexlRAI)是近年来提出的一种个性化评分，通过患者的AKI危险因素和肾脏损伤指数相乘得出评分，阳性患者出现AKI的风险高，需进行早期干预21RAI具有良好的预测价值。现总结RAI的相关研究及最新进展，
3、以期早期预测及防治儿童AKI,改善患儿预后。1、儿童AKl的早期预测目前儿童AKI的诊断主要依据2012年改善全球肾脏病预后组织(KidneyDiseaseJmprovingGlobalOUtComeS,KDIGO)制定的诊断标准,即基于SCr和UO的变化3o然而二者均不敏感，用以早期预测AKI可能会延误诊断，甚至错失最佳治疗时机。因此近年来越来越多的研究着眼于新型生物标志物的研究,且已证实对AKI早期预测有重要意义40新型生物标志物如中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白(neutrophilgelatinaseassociatedIipocaIinzNGA1.胱抑素C(cystatinClCys-C肾
4、损伤分子-1(kidneyinjurymolecule-1zKIM-1)、金属蛋白酶2组织抑制剂(tissueinhibitorofmatrixmetalloproteinase-2JIMP-2胰岛素样生长因子结合蛋白7(insulinlikegrowthfactorbindingprotein7zIGFBP7)等在研究环境中均表现良好5,其中Cys-C已应用于临床，而其他生物标志物因其预测可能受多种因素影响、针对特定疾病或尚无明确的参考值,且结合目前检测范围有限，故尚未真正应用于临床，距离大范围推广仍需时日6-70已研究的生物标志物多因无法得知患儿真正发生AKI的时间，造成其诊断性能不稳定，
5、准确性不高8-9,仍需进一步研究及发现其他新型预测手段进行预测。2、肾绞痛的由来21世纪初,Goldstein和Chawla10一直致力于研究比SCr和UO更加敏感的生物标志物以早期诊断AKIz称为寻找肾脏肌钙蛋白匚心肌肌钙蛋白(cardiactroponinzcTn)是心肌细胞损伤的敏感性和特异性最高的生物标志物之一，是确定急性心肌梗死、急性冠状动脉综合征(acutecoronarySyndrOme,ACS)等诊断的重要生化指标11-12OAKI和ACS有相似的发病机制，即均因脏器的有效血流灌注减少而导致代谢异常甚至功能障碍等，因此研究人员试图寻找的AKI生物标志物为CTn的类比，但尚未有标
6、志物能达到类似CTn的应用价值。而CTn及灵敏度更高的超敏肌钙蛋白(hypersensitivecardiactroponin,hs-cTn)的预测受人群景?响，如有无心绞痛症状，其预测敏感性和特异性相差大，对于有心绞痛的患者诊断为ACS具有良好的预测价值，并在临床中广泛应用131因此为初步筛选出更同质即具有AKl发生危险因素的患者,Goldstein和ChaWIa10在2010年类比心绞痛提出肾绞痛这一新概念,通过定义肾绞痛来启动肾脏肌钙蛋白的评估，其可单独用于预测AKI的发病风险，并通过筛选出有肾绞痛症状的人群缩小范围提高AKl相关生物标志物的预测价值。在心绞痛的描述中包括危险因素和症状,
7、有ACS危险因素的患者可以没有明显的胸痛症状便怀疑ACS,并且危险因素越多的人群更需警惕ACS。但AKI早期可能没有彳小可症状,因此肾绞痛中无法通过症状加以描述，而是利用SCrxUO和容量负荷等临床指标变化的组合，联合危险因素来初步定义肾绞痛。根据危险因素可分为中危、高危和极高危，在儿童中，中危指需入重症监护室(intensivecareunitzIC),高危指急性失代偿性心力衰竭或有干细胞移植史，极高危指机械通气和至少一种血管活性药物。根据临床指标可将肾绞痛分为1(低)级、2(中)级和3(高)级，在儿童中,1级指估计肌酎清除率下降25%,容量负荷增加5%;2级指估计肌酊清除率下降25%50%
8、,容量负荷增加5%1O%,3级指估计肌肝清除率下降50%,容量负荷增加10%。有研究发现，假设AKI标准量化为数值，危险程度或临床指标分级越高，即分数越高，则达到最小阈值时AKl危险程度越高，肾绞痛临床指标所需等级越低1413、RAI的定义为进一步具体量化肾绞痛程度，2014年Basu等15提出RAI概念,其提出是基于心绞痛的概念，然而不同于心绞痛与ACS之间的因果关系，RAI与AKI之间的关系更倾向于递进关系即前者是后者发生的前提阶段。RAI为AKI危险指标和肾损伤指标相乘得到评分（表1）评分范围为140分，其中8分为分界线,RAI8分为阳性，即RAI+;RAI8分为阴性,即RAI-110目
9、前研究对象多为儿童，纳入研究时段内所有ICU收治患儿，通过计算入院当天RAI评分预测入院后AKI发生情况，相关临床研究的主要预测指标为患者第3天严重AKI14-15I指AKl超过功能损伤期，KDIGO分期2、3级）或各期AKI的发生情况,研究表明入院第3天RAI较RAI-患者AKI的发生率更高，且病情更严重，病死率更高，对机械通气、肾脏替代治疗和早期血管活性药物的应用的需求更多111这表明，RAI可早期预测AKI,从而帮助制定防治措施,如避免使用肾毒性药物、液体超载、纠正水电解质失衡等，并可通过对患者进行危险分层，联合AKl生物标志物提高预测价值14-16o4、RAl对儿童AKl的预测价值自R
10、AI提出以来，许多研究者发现其对儿童AKI有良好的早期预测价值。Basu等14发起了一项为期3个月的全球AKI评估、肾绞痛流行病学的大规模前瞻性、观察性研究，研究对象为3个月至25岁的所有ICU预计住院时长至少48h的患者，排除慢性肾脏病5期及入院前90d内进行过肾移植的患者。目的为评估RAI对AKI的预测能力，根据入ICU时RAI的评分将患者分为RA1+组和RAI-组，并于住院第3天根据AKI的发生结果验证该指数的预测准确性。在入院第3天，RAI+组中有121例(42%)发生严重AK1.而RAI-组中只有247例(19%)发生严重AKI,证实了RAI的早期预测作用160同时该研究证实，RAI
11、对严重AKI的预测价值优于现行的SCr和UO诊断标准。Huang等17进行了回顾性研究,共纳入66例诊断为脓毒性休克患儿，结果显示入儿科ICU第3天早期RAI+组严重AKI的发生率(78.94%)高于RAl-组(21.42%),且早期RAI+受试者工作特征曲线下面积(areaundercurve,AUC)=0.78对严重AKI高危患者的诊断价值优于SCr升高(AUC=O.70)和容量负荷增力口10%(AUC=O.58)。Meena等18对22项研究进行了荟萃分析，其中大部分纳入对象为1月龄至18岁ICU收治的患儿,主要结果为RAl预测进入ICU第3天严重AKI的综合敏感度、特异度分别为86%、
12、77%,对第3天各期AKI预测的综合敏感度和特异度分别为79%、81%o因各研究之间存在较大差异,研究人员对敏感度进行了进一步分析，即排除部分纳入异常年龄组人群(新生儿或18岁以上的患者)的研究，但并未发现显著差异。此外，该荟萃分析中共有4项研究对象为脓毒症患儿,脓毒症是ICU患者常见的死亡原因，RAI对其预测的综合敏感度和特异度分别为93%、58%o因此认为，入ICU当天RAI+对预测第3天严重AKI及各期AKI等均具有良好的诊断性能，此外RAI+也与肾脏替代治疗、更长的ICU住院时间、更长的机械通气时间和更高的病死率相关17z19-20o近年来有多项研究对RAl定义进行改动以提高综合预测价
13、值或更针对特异性人群。Hanson等21进行的单中心急诊科患儿前瞻性研究中将RAI重新定义为急性RAI(acuteRAI,aRAI),此定义根据危险因素分为中危、高危和极高危，其中中危为脓毒症或休克相关，高危为有移植病史和/或活动性肿瘤疾病史，极高危为40m1./kg液体负荷和/或于急诊插管，临床指标仅包括SCr,评分界定与RAI相同。该研究证实aRAI预测住院患者入院13d发生AKI的AUC为0.92,危险因素联合SCr基线值2倍预测AKI的敏感度为94%,阴性预测值为99%o而且单独使用aRAI预测的AUC高于NGA1.、KIM-1、白细胞介素18(inteHeukin-18,I1.-18
14、)和月干型脂肪酸结合蛋白(IiVertyPefattyacidbindingPrOtein,1.-FABP)中任一单个生物标志物。Stanski等20在针对多中心脓毒性休克患儿前瞻性研究中尝试使用以20分为RAI+和RAI-的分界值，研究证实RAI20分的预测特异度(80%)较RAI8分升高(54%),但敏感度降低(83%比98%1此外，该研究发现入儿科ICU第1天血小板计数150109/1.为第3天发生严重AKI的独立危险因素，故将RAI重新定义为PItRAI,高危患者为RAI20分或RAD8分且20分联合血小板计数1501091.o这种定义较仅依据RAI20分提高了敏感度(83%95%)和
15、特异度(54%69%因此,针对于异质性患儿群体进行RAl临界值及定义的改动有可能提高预测AKI发生的综合敏感度和特异度，未来需进行更大规模研究进行验证及改良。5、RAI联合其他生物标志物对儿童AKI的预测价值目前研究中除单独使用RAl进行预测外，还将其与多种生物标志物进行联合预测，大多数结果显示联合应用较单独预测价值更高。Basu等22的多项研究中进行了RAI联合单个或多个生物标志物（如NGA1.基质金属蛋白酶-8、中性粒细胞弹性蛋白酶等）对AKl进行预测，证实联合应用可进一步提高预测价值其中RAl联合NGA1.和中性粒细胞弹性蛋白酶时预测价值最高。在Meena等18的荟萃分析中有4项研究报道
16、了RAI联合尿液NGA1.预测严重AKl的综合灵敏度和特异度分别为76%和89%,较单独使用RAI增加了特异性。其中另有2项研究报道了RAI联合血清NGA1.预测，综合敏感度和特异度分别为63%、74%,预测价值较单独使用RAI无明显提高。Gehad等23的研究显示，RAI联合血清Cys-C预测第3天严重AKI的敏感度和特异度较好，分别为92%、97%o但Menon等24的研究显示，RAI与KIM-1和I1.-8联合使用敏感度低。综上，多数生物标志物联合RAI可提高预测严重AKI的敏感度和特异度,但仍待进一步大规模临床研究证实。6、RAI的局限性RAI因其在入院当天便进行评价、可对患者进行个性化处理、评分指标均在临床中易获取、易计算等优点，可操作性及推广性高，对许多发展中国家及贫困地区可能具有非常重要的意义，因为在这些国
