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1、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的治疗新方法2024代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)是世界范围内慢性肝病的主要病因，在肥胖流行的背景下，其发病率不断上升。由于MASH有进展为终末期肝病的相关风险，因此也是肝移植的主要适应证。管理MASH的一个关键挑战是缺乏经批准的药物治疗。以健康营养和定期体育运动为重点的生活方式干预一直是治疗的主要方式。然而，生活方式干预的实际有效性和可持续性都很低。在3期临床试验中，几种不同作用机制的药物为MASH的治疗带来希望。平台特将MASH药物开发中具有配对组织学终点的3期临床试验进行概述，以供临床医生参考。随着肥胖负担的增加，代谢功能障碍相关疾病的发病率也在上升。估
2、计全球普通人群中代谢功能障碍相关的脂肪性肝病(MAS1.D)的患病率约为30%oMASH患者可能会进展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。因此迫切需要开发高效、耐受性良好且安全的药物。目前，美国联邦药物管理局(FDA)或欧洲药品管理局(EMA)尚未批准用于治疗MAS1.D或MASH的药物。01、FXR激动剂：OCAOCA是鹅去氧胆酸(CDCA)的半合成衍生物作为FXR激动剂来发挥作用。从机制上讲，它充当法尼醇X受体(FXR)激动剂。OCA下调苗醇调节元件结合蛋白(SREPB)1c,从而下调肝脏葡萄糖和脂质代谢。此外,OCA还能上调成纤维细胞生长因子(FGF)19,从而抑制细胞色素P450家族7亚族
3、A(CYP7A1)z这是将胆固醇转化为胆汁酸的限速酶。OCA还可能有抗炎和抗纤维化作用。REGENERATE试验(NCTo2548351)是Yln期、双盲、随机、安慰剂对照、多中心研究，旨在评估OCA在MASH患者中的安全性和有效性，其中包括2480名患者，他们患有F1-3级的MASHo患者按1：1：1的比例被随机分配到每天25毫克的OCA组、每天10毫克的OCA组和安慰剂组。在931名F2-F3患者的18个月中期分析数据中，OCA实现了纤维化改善而MASH未今天(23%vs18%vs12%;P=0.0002)OCA的FDA新药申请基于超过1700名患者的数据进行评估，但FDA要求提供额外的安
4、全性和有效性数据以获得加速批准。然而，在这一更新的分析中,与OCA剂量相关的瘙痒问题限制了其耐受性。瘙痒作为治疗相关不良事件(TEAE)在25毫克组的患者中占55%JO毫克组为33%,安慰剂组为24%o瘙痒是导致治疗中断的主要原因。此外,还有1.D1.-C变化和胆囊炎风险。因此，OCA的进一步开发被暂停,并且中止了In期试验。02、G1.P1RAG1.P1可以通过增加胰腺中的胰岛素分泌和抑制肝脏中的胰高血糖素分泌来控制与膳食相关的血糖水平。此外，它还能减缓胃排空并在大脑中产生饱腹感。临床试验显示G1.Pl受体激动剂(RA)可以减少肝脏脂肪变性、改善胰岛素抵抗并促进减肥。SemagIUtide是
5、一种皮下注射使用的G1.PlRA,目前已获得FDA批准用于治疗2型糖尿病和肥胖。2期试验(NCTO2970942)纳入了320名经活检证实患有MASH的F1-F3的受试者。68名患者被随机双盲分配至每日安慰剂(N=80)、0.1mg(N=80)x0.2mg(N=78),0.4mg(N=82)治疗72周。在0.1mg、0.2mgx0.4mg和安慰剂组中，分别有40%、36%、59%和17%的患者实现了MASH改善而不出现纤维化恶化的主要终点(0.4mg组vs安慰剂P0.001).肝纤维化的改善没有统计学上差异(0.4mg组为43%,安慰剂组为33%,P=0.48)o0.4mg组在第72周报告的平
6、均体重减轻百分比为13%oSemaglutide的剂量依赖性胃肠道症状包括腹泻、恶心和呕吐，通常在治疗第24周时稳定。在与安慰剂组相比，0.4毫克组报告的恶心率为42%vs11%,便秘率为22%vs12%,呕吐率为15%VS2%。胃肠道副作用是导致停药的最常见原因，尽管只有4%的患者停用了Semaglutideo从临床疗效的角度来看，Semaglutide在改善2型糖尿病、减轻体重和改善心血管疾病风险方面具有益处。非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎患者Semaglutide效应辍(ESSENCE)(NCT04822181)是一项In期临床试验，预计在2024年第二季度公布中期结果，并在2028年第二季
7、度公布长期数据。将成年经活检证实的MASHF2-F3级的患者按2:1随机分配到每周皮下注射2.4毫克Semaglutide组和安慰剂组,治疗持续72周，目标样本量为1200例。将在240周评估长期结果数据。它将评估MASH的改善情况，纤维化不进展情况，以及首次肝脏相关临床事件的时间。03、TRb激动齐J:ResmetiromResmetirom通过激活肝脏中的甲状腺激素B受体(TRb)发挥关键作用，对脂质代谢具有调节作用。在临床试验中,Resmetiron已被证明可以降低肝脏脂肪含量、1.D1.-C和甘油三酯(TG)。Resmetiron的作用在一项11期双盲、随机对照试验中得到评估,该试验(
8、NCTO2912260)纳入了125名MRI显示肝脏脂肪含量10%和经活检证实的MASH患者。共有78名患者接受了研究药物(80毫克)，38名患者接受了安慰剂。服用Resmetiron的患者在第12周(-32.9%VS-IO.2%,P0.0001)和第36周(-37.3%vs-8.5%,P0.0001)达到了MRI肝脏脂肪含量的显著降低。在Resmetiron组中，也有较高比例的参与者达到了MASH改善且纤维化未进展的终点(27.4%vs6.5%,P=0.02)o然而，纤维化阶段改善的终点未达到。另外，还观察到了1.D1.-C.TGx载脂蛋白B、脂蛋白（八）以及MRE和VCTE1.SM的降低。
9、从副作用的角度来看，Resmetiron通常耐受性良好,其中以胃肠道副作用最为常见。Madrigal目前正在进行四项ReSmiterom在MASH方面的In期临床试验：MAESTRO-NASH(NCT03900429)、MAESTR0-NAF1.D-1(NCT04197479)、MAESTRO-NAF1.D-O1.E(NCT04951219)和MAESTRO-NASH-OUTMES(NCT05500222)o最近，来自MAESTRO-NASH的ReSmetirOmln期中期临床试验数据已经公布。MAESTRO-NASH招募了经活检证实的MASH患者，有纤维化但没有肝硬化，将患者随机分配到80毫
10、克或100毫克Resmetirom组与安慰剂组进行为期52周的比较。在对966名患者进行的分析中，与安慰剂相比，80毫克和100毫克Resmetirom组分别达到了MASH改善(10%vs26%vs30%,P0.001)和纤维化阶段改善(14%vs24%vs26%,P0.001)的组织学终点。此外，1.D1.-C也有统计学上显著的改善(80毫克组为-14%,100毫克组为-16%)o治疗组的参与者在治疗开始时可能出现腹泻和恶心，但总体而言有较好的安全性。Madrigal制药已提交了一项新药申请(NDA),基于这些数据寻求加速批准作为MASH伴有纤维化的治疗方案。长期结果数据预计将在2024年第
11、二季度公布。04、PAN-PPAR:1.anifibranor1.anifibranor是一种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂。PPAR在调节肝脏脂肪酸氧化、胰岛素敏感性、甘油三酯代谢和脂肪生成方面发挥关键作用。PPAR还可以通过调节炎症反应和使肝星状细胞(HSCS)处于静止期来影响纤维发生。NATIVE研究(NCTO3008070)是一项Ilb期研究，共有247名MASH患者接受安慰剂、800毫克Ianifibranor或1z200毫克Ianifibranor治疗6个月。结果显示，在接受安慰剂、800毫克Ianifibranor和1,200毫克Ianifibranor治疗的患者中
12、,分别有22%、39%和49%的患者达到了MASH改善且纤维化未进展的目标(P0.001).此外，在接受这些剂量的参与者中，纤维化的R1级改善而MASH未进展的比例分别为29%、34%和48%(P=0.011).最常见的不良事件包括腹泻、恶心、贫血和体重增加。HI期研究(NATiV3)(NCTO4849728)的目标是招募1.ooo名MASHF2-3患者。患者被随机分配到安慰剂、每天800毫克或1,200毫克的剂量，持续治疗72周,然后进行长期临床结果的随访。三期试验未能达到主要终点的药物包括elafibranor.Selonsertib和cenicrivirocoCenicriviroc是趋
13、化因子受体2和5(CCR2和CCR5)的拮抗剂，这些受体在激活HSCS和巨噬细胞以及将单核细胞招募到肝脏中起作用。在2z000名患有MASHF2-3的患者中进行的第三期AURORA试验(NCT03028740),Cenicriviroc未能实现纤维化的R1级改善而MASH未进展，导致试验终止。Selonsertib是一种凋亡信号调节激酶(ASK)I抑制剂，其活性与MASH患者的纤维化阶段相关。STE1.1.AR-3(NCT03053050)评估了MASHF3的患者，STE1.1.AR-4(NCTO3053063)评估了患有MASH代偿性肝硬化的患者。在48周内，两项试验均未达到纤维化的R1级改善而MASH未进展的主要终点。elafibranor是一种PPARa/b双激动齐Ij,在第三期RESO1.VE-Fr(NCTO2704403)试验中评估，同样未能证明在纤维化不进展的情况下改善MASHoMAS1.D和MASH是重大的公共卫生威胁。尽管许多药物在In期临床试验中未能达到主要终点，但也有一些In期药物显示出前景。特别是，G1.P1激动剂、TRb激动剂和PPAR激动剂已经显示出改善MASH和纤维化的效果，但需要进一步验证。一旦获得批准，任何MASH药物治疗都需要进行长期安全性监测，因为患者可能需要持续治疗以维持效果。
