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1、DX-IO文献解读】血清I1.-6在人工肝治疗药物性肝损伤预后评估中的价值一、导读药物性肝损伤（DI1.I）是由药物或其代谢产物引起的肝毒性损伤，或在用药过程中肝对药物及其代谢产物过敏引起的肝毒性损伤。WHo统计显示，DI1.l在引起全球死亡原因中上升至第5位。法国和冰岛研究报道DI1.I发病率分别为13.9/10万和19.1/10万,而我国Dl1.l发病率为23.80/我万,并逐年升高。每年接受肝移植（1.T）的肝功能衰竭患者中约有50%由DI1.l引起，Dl1.l引起的肝功能衰竭死亡率高达75%o未进行1.T的DI1.I引起的急性肝损伤患者生存率仅为27%,接受1.T患者生存率也仅为42%
2、。DI1.l造成肝脏合成和代谢功能的丧失，导致患者血液中各种毒素的积累，如氨、胆汁酸、炎性介质和内毒素等，由此引起的炎性反应加重肝损伤，可导致肝性脑病或多器官功能障碍。研究发现，人工肝支持系统（A1.SS）具有清除毒性物质、纠正严重凝血障碍、协助恢复肝细胞再生功能等作用。同时，肝衰竭诊治指南（2018年版）中推荐A1.SS可用于各种原因导致的肝衰竭治疗。如何尽早预测A1.SS治疗对Dl1.l患者产生短期疗效是临床上较为困难的问题。DI1.I是由多种因素共同作用的结果，包括直接肝毒性、线粒体损伤和炎性反应等。肝脏的小叶性炎症和淋巴细胞浸润为Dl1.l的主要病理表现，在DI1.l发病过程中，细胞因
3、子起着重要的作用。肝细胞坏死导致炎性细胞因子释放，激活免疫反应，大量粒细胞从骨髓进入外周血，淋巴细胞数量相对减少。白细胞介素-6（I1.-6）是一种系统性炎性因子，是未接受A1.SS治疗的Dl1.I患者的一个有价值的预后指标。目前，I1.-6作为接受A1.SS治疗的Dl1.I患者在死亡预测因子上的效用尚未报道。本研究的目的是评估I1.-6是否可作为预测A1.SS治疗DI1.I患者预后价值的指标。二、资料与方法1、一般资料选取2018年1月至2020年12月宁夏医科大学总医院收治的DI1.I患者92例。根据住院患者的临床症状、实验室检查指标、基础疾病、肝毒性药物、停药后肝组织病理及疗效观察，经R
4、。US-SeIlJCIaf因果关系评估（RUCAM）量表诊断为DI1.I。诊断流程符合我国2015年制定的药物性肝损伤诊治指南。根据国际医学组织理事会DI1.I的判断标准对DI1.I进行分型：（1）肝细胞损伤型：A1.T23倍正常值上限（U1.N）,且R25；（2）胆汁淤积型:A1.P2U1.N,且R胆（3）混合型：A1.T23U1.N,A1.P22U1.N,且2R5若A1.T和A1.P达不到上述标准,则称为“肝脏生化学检查异常。R=（A1.T实测值A1.TU1.N）（/A1.P实测值/A1.PU1.N）O2、治疗方法所有入组患者一经确诊立即停止使用肝损伤药物，同时采用健帆生物科技集团股份有限
5、公司生产的血液净化机DX-IO进行血浆置换（PlaSmaexchange,PE）和双重血浆分子吸附系统（doubleplasmamolecularadsorptionsystem,DPMAS）联合治疗。双腔透析导管通过股静脉或颈内静脉插入血管，抗凝剂为普通肝素，治疗过程中血液流速为（11020）m1./Inin,置换的新鲜血浆量为1500m1.o患者1周接受23次A1.SSo当患者临床症状（恶心、呕吐和肝性脑病）和肝功能指标（TBI1.G40Inol/1.、INR凝血障碍40%）改善后停止A1.SS治疗。三、结果1、血清I1.-6水平预测A1.SS治疗Dl1.l患者预后的价值I1.-6可以作为
6、预测A1.SS治疗DI1.I患者死亡风险的独立危险因素。利用I1.-6中位数，将人群分为高表达组和低表达组，Kaplan-Meier曲线显示I1.-6高表达组的死亡率高于I1.-6低表达组人群（P=O.044）（图lA）oROC曲线分析提示,DI1.I患者接受A1.SS治疗后，I1.-6的30d死亡预测AUC为0.711（P0001）,见图IB；90d死亡预测AUC为0.704（P0.001）,见图1C。死亡的其他危险因素包括Hb、TBI1.和胃肠道出血。A:I1.-6不同表达水平组生存时间比较;B:ROC曲线分析A1.SS治疗后30d;C:RoC曲线分析A1.SS治疗后90do图1血清I1.
7、-6水平预测A1.SS治疗DI1.I患者预后的价值表3血清11.-6作为预测A1.SS治疗DI1.I患者预后的独立风险因子临床变IftHR95%CI。值A1.TASTHbI1.-6TBI1.胃肠道出血1.20.999-1.30.1021.10.998-1.0040.3371.035l.71.0630.0121.21.0-1.0040.0331.7l.31.0ll0.l3.6971396-9.7900.0082、Dl1.I患者血清I1.-6在A1.SS治疗前后的变化92例DI1.I患者中，A1.SS治疗后I1.-6的表达量低于A1.SS治疗前(t=2.963,P=O.0019)治疗前治疗后治疗刖
8、治疗后图2Dl1.I患者血清I1.-6在A1.SS治疗前后的变化四、讨论近年来，随着药物的广泛使用和新药物研究的增速，临床药物种类不断增加,Dl1.l发病率逐年上升。流行病学资料显示，DI1.l在发达国家人口中的发病率可达1/10万至20/10万，我国Dl1.l发病率约为23.80/10万，总死亡率为8.59%导致我国DI1.I医疗负担至少为25.3亿元。本研究入组的DI1.I患者主要集中在中年人群，可能由于此年龄段人群基数大，自我保健意识增强，有更多机会接触用药，尤其与保健品有关的药物。1.T是治疗Dl1.l的有效方法，然而，由于肝脏来源困难，在1.T之前使用A1.SS代替部分肝功能是行之有
9、效的方法。A1.SS通过清除过量的有毒物质，纠正严重的凝血障碍，并提供一个适合肝细胞恢复功能的内部环境,有助于肝功能的恢复。因此，推测A1.SS对于治疗单纯由药物所引起的肝衰竭具有积极作用。外周血I1.-6是一种重要的炎性因子，主要来源于活化的单核细胞，表现为纤维细胞及活化的肝星状细胞。I1.-6可诱导B细胞向浆细胞分化，分泌IgM和IgG等抗体、诱导干扰素产生、促进肾上腺皮质激素分泌和提高T细胞、NK细胞及巨噬细胞活性等。当处于病理状态时，I1.-6的升高会使体液免疫功能亢进并最终导致免疫损伤，与此同时在肝细胞周围聚集大量的炎性细胞加速了肝细胞的死亡。A1.SS的主要目的是通过替代肝脏的部分
10、功能来争取患者治疗时间。如果肝坏死太严重，即使接受A1.SS治疗，患者也没有足够的肝细胞再生。持续性的I1.-6高表达则提示肝脏的自我修复及再生能力差，同时损伤严重，最终会导致患者死亡。综上所述，本研究首次报道了I1.-6是A1.SS治疗DI1.l患者死亡率的独立预测因素。I1.-6可作为现有预后标准的补充，有助于医生准确及时掌握患者病情变化，提早判断预后，及时调整治疗方案，以降低DI1.I患者死亡率。【参考文献】1 BjornssonE,OlssonR.Suspecteddrug-inducedliverfatalitiesreportedtotheWHOdatabaseJ.Dig1.ive
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12、s,2014,34(2):115122.4 ShenT,1.iuY,ShangJ,etal.Incidenceandetiologyofdrug-inducedliverinjuryinmainlandChinaJ.Gastroenterology,2019,156(8):2230-2241.5 HayashiPH,BjornssonES.1.ong-termoutcomesafterdrug-inducedliverinjuryJ.CurrHepatolRep,2018,17(3):292-299.6朱春雾，王海南，袁继丽，等.445例药物性肝损伤的临床分析J.临床肝胆病杂志，2018,34(2):354-358.7李飞龙，黄赵刚，葛朝亮，等.药物性肝损伤的临床特点及预后因素1.ogistic回归分析J.肝胆外科杂志，2019,27(4):258-262.
