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1、抗体免疫缺陷病成年患者的呼吸系统表现2024摘要抗体免疫缺陷病是一组由遗传缺陷引起的先天性疾病，影响机体免疫防御机制的发育和功能。患者可表现为反复感染、淋巴细胞增殖、自身免疫性疾病、自身炎症或恶性肿瘤。呼吸系统可表现为支气管扩张症、支气管哮喘、间质性肺疾病等。深入了解抗体免疫缺陷病将有助于将其从呼吸系统常见疾病中甄别出来。原发性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiencydiseases,PID)又称人类免疫出生错误(humaninbornerrorsofimmunityzIEI),一般由生殖细胞单基因缺陷引起，表现为严重和(或)反复发作的感染性疾病、自身免疫疾病、特应性皮炎以及
2、对造血系统和(或)实体恶性W瘤的易感性增加1o抗体免疫缺陷病(predominantlyantibodydeficiencies,PAD)是最常被诊断的PID,其病因是B细胞的固有分子缺陷或B细胞与T细胞的相互作用障碍，导致抗体产生异常21.患者常表现为反复感染并伴严重的过敏反应和自身免疫性疾病3oPAD包括一系列临床表型涵盖轻度的抗体缺除如选择性IgA缺限4)到严重的抗体缺失疾病(如Bruton酪氨酸激酶突变引起的X-连锁无丙种球蛋白血症，即X1.A5而常见变异型免疫缺陷病(commonvariableimmunodeficiency,CVID)是PAD中最常被诊断的一类疾病,其发病机制在于
3、B细胞先天缺陷引起的一种或多种免疫球蛋白减少和(或)抗体异常60目前较多研究支持PAD（尤其是CVID）在成年患者可表现为多种常见的呼吸系统疾病，包括支气管扩张症、支气管哮喘（简称哮喘间质性肺疾病（I1.D）和慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）等。由于该类疾病相对较为罕见，症状不典型，加之临床医生对此类患者的认识不足、免疫功能评估的手段有限，患者可能直至成年都未被正确诊断。本文将聚焦PID中的PAD,尤其是CVID在成人呼吸系统中的表现，以期提高临床医生对该类疾病的认识。一、PAD在成人呼吸系统的表现1.支气管扩张症（简称支扩）：PAD患者的免疫缺陷和免疫失衡增加了其对支扩的易感性7,后者与抗体缺
4、陷的严重程度相关。一项纳入801例低丙种球蛋白血症和CVID患者的回顾性研究结果显示，该群体支扩的发生率高达47%81.而选择性IgA缺陷由于其IgG抗体正常，多数患者并不会出现明显的临床症状9,发生支扩的比例较其他类型原发性免疫缺陷病患者更低，约为2%10o较为严重的IgG2缺陷与反复发生的细菌感染有关，这可以解释病因不明的支扩患者中较高比例的IgG亚型缺陷（48%,31/65例）111在抗体缺陷更为严重的X1.A和常染色体显性遗传无丙种球蛋白血症（ARA）患者中，通过高分辨率CT检出支扩的比率约为44.8%12o除抗体缺乏导致的反复感染外，还存在CVID合并支扩的其他危险因素。一项针对61
5、例CVlD患者的研究结果显示年龄超过50岁且CD4+T细胞小于700个/1.的患者发生支扩的几率更高1302 .哮喘:哮喘亦是PAD患者中常见的呼吸系统疾病之一。Bjelac等14在一项包含160例CVID患者的回顾性队列研究中，发现哮喘（60例,37.5%）和过敏性鼻炎（89例,55.6%）的比例相当高，但仅在10%的哮喘患者中发现过敏原；其次为青霉素过敏（34例，21.25%X食物过敏（18例，11.25%）等IgE介导的过敏性疾病。调节性T细胞（Treg）的功能是维持Th2细胞的正常免疫反应。Treg功能失调可导致过度活跃的Th2反应，产生嗜酸粒细胞性炎症、高丙种球蛋白E（IgE）及气道
6、高反应性，最终诱发哮喘或其他过敏性疾病15o虽然CVID和X1.A同属于PAD,但美国USIDNET研究结果显示CVlD患者中哮喘发病率（31.2%）显著高于X1.A患者（10.3%）16,可能是CVID伴发的Treg数量减少和功能异常增加了其对哮喘的易感性16z17o此外,CVID中B细胞向浆细胞的分化过程障碍导致多种抗体水平下南18,19z其中包含与黏膜免疫相关的IgA20与IgA缺乏症类似，CVID患者的黏膜免疫缺陷可能会促进对气溶胶过敏原的过敏反应、炎症以及气道高反应性，导致哮喘的发生21,22o研究表明短期使用中高剂量糖皮质激素可导致血清IgG下降10%20%,但IgM水平未受影响2
7、3,24z250如果错误地将CVID所致的免疫球蛋白缺乏归于糖皮质激素的作用，可能导致哮喘患者中CVID的漏诊260CVID合并哮喘患者的肺部CT可见弥漫性气道增厚、支气管扩张、小气道黏液嵌塞，伴有远端小叶中心性结节26o3 .慢阻肺:BaIeeirO和MUll27对Iloo例慢阻肺患者的评估结果显示，在合并支扩或反复呼吸道感染的慢阻肺患者中，有20例低丙种球蛋白血症，以及18例既往从未被诊断的CVIDo在感染-炎症的早期，PAD所致的气道高反应性可能被临床诊断为哮喘28,而迁延不愈的哮喘可增加慢物市29的患病风险。PAD的人群研究没有明确区分慢阻肺和哮喘的发病率根据Maarschalk-El
8、lerbroek等30的统计在47例CVID患者中，这两种慢性气道疾病总患病率约为19%0而Reisi等31对54例CVIDx20例X1.A及9例高IgM综合征患者行肺功能检查，发现上述3组人群肺功能结果异常的比例分别高达57.4%、55%及33.3%o而在CVID患者中，存在阻塞性、限制性及混合性通气功能障碍的比例分别为14.8%、24%及18.6%。4 .I1.D:I1.D也是PAD的肺部表现之一，临床上10%20%的CVlD患者仅仅被诊断为I1.D32f而忽视了其背后真正的病因。CVID所致I1.D的主要特征是T细胞和B细胞在肺部的浸润和肉芽肿性炎症33o相较于CVIDJ1.D在外周血B
9、细胞完全缺失的X1.A患者中发病率较低16,进一步说明B细胞水平可能在CVID-I1.D中起到关键作用。在CVID相关的疾病中,异位B细胞滤泡(ectopicBcellfollicle)提示三级淋巴结构新生(tertiaryIymphoneogenesis)34oCVID患者异位B细胞滤泡外周的浆母细胞可产生大量IgM,这被认为是I1.D进展的标志35,且可能与CVID中B细胞成熟缺陷有关。由于幼稚B细胞(表达IgM和IgD)需要经过进一步的激活及免疫球蛋白类型转换(classswitchrecombination,CSR)方可发育为成熟的B细胞并表达IgG、IgE或IgA36;如果这一过程受
10、到阻滞(例如CSR缺陷)可能导致IgM表达升高，伴随IgG.IgE或IgA表达的大幅度降低370研究发现，经利妥昔单抗治疗后CVlD-I1.D患者肺功能有所恢复并伴IgM下降，但部分进展型CVID-I1.D表现为IgM水平反弹及影像学进展，患者更容易复发。进展型CVlD-I1.D患者血清中的B细胞活化因子（BAFF）较稳定型CVID-I1.D或不合并I1.D的CVID更高35OB细胞在整个发育过程中的多个阶段均受程序性凋亡的调控，如无法进行免疫球蛋白基因重排的祖B细胞以及具有自身反应性（识别自身抗原）的未成熟B细胞都将以凋亡的形式消失381.研究结果显示BAFF通过其受体BAFF-R,经由非经
11、典NF-B通路信号传导，使幼稚B细胞表达Bcl-2家族促生存因子，抵抗凋亡并增强其自身反应性，这是CVID-I1.D可能的发病机制351二、PAD的诊治策略（一）诊断策略成人反复的呼吸道感染是提示PAD最重要的信号之一。此外，任何原因不明的支扩、I1.D等都应进行基因筛查。在排除诸如免疫抑制治疗、血液恶性肿瘤等继发性免疫功能低下的情况后，结合临床，包括家族史和体格检查，全血细胞计数、血清生化和免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM和IgE）水平测定，可以诊断大多数的PAD患者。当常规检查手段仍无法明确病因时，可针对免疫相关的致病基因行靶向捕获测序辅助诊断。（二）治疗策略1 .预防性抗菌药物治疗：长
12、期预防性使用抗菌药物作为PAD患者预防呼吸道感染最主要的手段已被广泛应用39o在PAD患者中，小剂量阿奇霉素可减少患者呼吸道症状急性加重的次数、额外的抗菌药物疗程和住院风险40o2 .免疫球蛋白替代疗法：呼吸道不同部位存在不同的优势抗体亚型。上下呼吸道表面主要是分泌型IgA(SlgA)和IgM,而IgG是肺泡腔内主导的亚型41oIgG具有抗细菌、抗病毒和中和毒素的作用，它们能够识别并攻击具有潜在危害的病原体，保护机体免受感染42o细菌感染和支扩更常见于IgG水平低的患者43,对于无法产生强烈抗体反应的CVID患者较高的IgG谷浓度,可以预防肺炎44/阻止气道疾病的进展450对于CVID并发慢，
13、的市部疾病的患者，需要更高剂量的免疫球蛋白替代以维持稳定的血清IgG谷浓度，这可能与慢性支气管炎或感染引起的免疫球蛋白快速耗竭有关46o类似研究结果显示，相较于无支扩患者，支扩患者可能需要两倍的免疫球蛋白替代剂量才能达到相同的IgG水平4713 .免疫抑制治疗：I1.D的发生通常独立于反复或严重的肺部感染，且免疫球蛋白替代疗法在多数情况下不能预防或治疗I1.D33,34,41,481B细胞消耗疗法，无论是单一疗法还是与另一种免疫抑制剂联合使用，已成为CVID-I1.D的标准治疗方案330Maglione等35对利妥昔单抗单(重组抗肿瘤坏死因子-单克隆抗体)在CVID-I1.D中的疗效进行了大规
14、模的研究，发现利妥昔单抗相较于支持治疗更有效，但36.4%的CVID受试者使用利妥昔单抗后I1.D复发。由于CVID-I1.D的复发与外周血BAFF增加有关，给予抗代谢药物如硫嘤噤岭或霉酚酸脂继续抑制B细胞活化,或针对性地抑制BAFF可能有助于缓解相应症状35o肿瘤坏死因子-(TNF-)是由炎症细胞合成的一种促炎因子，在CVID血清中明显上升49o伴有明显肉芽肿性炎症的CVID患者可能对肿瘤坏死因子拮抗剂有反应，如1例急性多器官功能衰竭、肺和肝脏活检标本显示肉芽肿性炎症的22岁男性CVID患者，在接受抗菌药物、免疫抑制剂和皮质类固醇治疗5周后未见好转改用英夫利昔单抗后病情明显改善,肺部浸润消失
15、50o三、结语相较于CVID,目前对其他先天性免疫缺陷病认识尚不充分（如补体缺陷病和骨髓衰竭性疾病），可能由于这些疾病过于严重导致患者无法存活至成年（如联合免疫缺陷病51）,故鲜有报道。对抗体免疫缺陷患者而言，呼吸系统是最常受累的部位之一，并且往往症状较严重。对于反复发作的肺部感染或播散型罕见病原体的感染，应当考虑患者是否存在免疫功能缺陷。在排除继发性免疫功能低下后，应当进行致病基因筛查，以期明确诊断和针对性干预。CVID是最常被诊断的PAD,由于其异质性高，且在不同患者中发病机制迥异。与抗体生成障碍相关的体液免疫缺陷可能增加机体对细菌和病毒的易感性，进而导致支扩和慢阻肺；而与自身免疫相关的体液免疫缺陷可合并I1.D和肉芽肿性淋巴细胞性间质性肺病等,主要与淋巴细胞增生有关。临床医生对于一些看似常见的慢性气道疾病、I1.D治疗效果欠佳并存在异常的免疫球蛋白水平，应联想到CVID或其他PAD的可能,并进一步完善相关检查以期明确诊断。
