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1、摘要：对验证的起源与发展、实施验证的原因、验证的方法与相关因素等进行了阐述，结合工艺验证的相关研究，对无菌制剂的生产工艺设计及风险评估进行了分析，探讨了无菌制剂工艺验证的必要性及无菌制剂工艺验证环节存在的问题和对策，并对验证的未来发展方向进行了展望。关键词：无菌制剂；工艺验证；最终灭菌；非最终灭菌O引言药品生产工艺验证最早源于美国CCMPCFR21文件的要求。美国FDA现行的药品生产质量管理规范中虽然没有对工艺验证进行具体讨论，但是验证这个概念体现在整个文件中。美国、欧盟、世界卫生组织（WHo）、其他国家GMP以及GxP中都对验证做出了相应的要求。我国早在1992年颁布的GMP中就对验证有了部
2、分要求；1998年修订版GMP在1992年版的基础上，加强了对验证的要求；2010年修订版GMP中，其验证要求基本上已与欧美等发达国家对验证的要求相一致。随着GMP的不断发展以及人们对药品质量控制及监管的不断重视，工艺验证得到了全球越来越多制药企业的认可。工艺验证不仅能满足药政要求，还能保证始终生产出符合预先设定质量的标准产品。1验证概况验证是正确、有效地实施GMP的基础，是保证产品质量的关键因素。可以说，没有经过验证的工艺，是不可能始终如一地保证药品质量的。验证是一个证实或确认设计的过程，是一个确立文件的过程，是一个提前发现问题的过程。在验证时，可以安排最差条件试验、极限试验和挑战性试验。药
3、品工艺验证是一个全面的概念，它包含了影响药品质量的各种因素。通过详细的设计和生产工艺的验证，可以保证连续批量生产的产品均能达到质量标准。1. 1.1起源20世纪70年代，美国集中出现了一系列败血症病例，仅1973年从市场撤回输液产品的事件就高达225起。触目惊心的药害事件引起了美国FDA的高度重视，当局组建了特别调查小组对美国的注射剂生产商进行了全面调查。整个调查历时几年，调查表明，引起败血症的原因并不是美国的注射剂生产商无菌检查存在问题，也不是其违反了药事法规将不合格品投放到市场中，而是由以下问题引起：无菌检查的局限性、设备或系统设计与制造的缺陷、生产过程中的各种偏差及问题。经过调查发现，输
4、液产品污染与许多因素有关，如厂房设施、采暖系统、通风和空气系统、水系统、生产设备、生产工艺等。其中，生产工艺尤为重要。美国FDA对这次药害事件的调查结果让人们深刻认识到产品是需要检验的，而仅仅检验并不能保证产品的质量。从“质量管理是一项系统工程”的观念出发，FDA认为有必要制定一个新的文件，通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证过程状态的监控，控制整个工艺过程。这次药害事件的调查直接导致了验证这一重要的过程控制措施的诞生。2. 1.2发展自20世纪70年代初，从大容量注射剂生产开始，验证的应用迅速普及到其他灭菌过程，并参与到其他的制药工艺中。在无菌产品的生产工艺中，验证的应用很少受到
5、阻碍。但是，在非无菌产品及其相关生产工艺中，验证的应用则存在困难。20世纪80年代末，生物技术第一次被引入，对药品生产的重要工艺进行验证。与此同时，计算机化系统首次应用于CGMP,并成为验证要求的一部分。2.2 实施验证的原因在制药发展历史中，验证是GMP不断创新发展的里程碑，是质量管理体系(QMS)持续稳定运行的必要基础，是更为有效的质量保证方法。验证在GMP中所体现的价值和所发挥的作用简要概括如下：(1)验证能使药品生产企业生产出高质量的药品，降低患者使用风险，保证患者用药的有效性、安全性和稳定性。(2)通过验证，可减少所需的工艺环节及时间，使操作更有效，质量更有保证。对配方和工艺条件的优
6、选是工艺开发的内容，它为工艺验证提供了基础，验证促使工艺优化。验证能够证明质量是建立在工艺基础之上的，而工艺是受控的。工艺验证是GMP和质量管理(保证)体系的基础。没有验证也就没有有效的质量保证体系。(3)验证能够在保证质量的前提下降低生产成本，提高经济效益。验证活动能够降低系统故障率，减少产品报废、返工和复检的次数，使用户投诉以及产品召回的事件大大减少。验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动，是保证药品生产质量的关键因素。因此，在药品生产中实施验证必不可缺。2.3 工艺验证的方法及相关因素验证是GMP管理的理论基础，它贯穿于药品开发研究
7、、厂房设施建设、设备安装、仪器测试、生产工艺以及上述过程和方法的变更等活动中。工艺验证的目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品。即通过验证，证明被验证的产品工艺处于“受控状态”。1.3. 1一般工艺验证方法(1)基于产品知识、工艺知识、法规和公司质量要求；(2)需要跨部门的职能团队，包括厂房设计人员、合同制造商和设备供应商；(3)证明系统影响性；(4)建立基础的验证计划并遵照执行；(5)消除执行过程中的资源浪费；(6)避免项目进度延迟或成本浪费；(7)避免产品供应中断或延迟产品上市。1.3.2工艺验证的相关因素如果一个系统可能影响或潜在影响药品的安全性、纯度、特性
8、、有效性、浓度或质量，则认为它是关键要素，应该进行验证。工艺验证涉及的相关验证，包含药品生产验证的全部内容。它必须在厂房验证、设施验证、设备验证、物料验证、清洗验证、检验方法验证、产品验证的基础上进行，排除其他影响因素，结论才真实、可靠。2工艺验证研究2.1工艺验证的定义我国2010版GMP规定：工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。美国FDA规定：收集评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据，用这些数据确立科学依据，证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。欧盟GMP规定：书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标
9、准和质量属性的医药产品。2001版PIC/S规定：工艺验证应当证明工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。2.2工艺验证与产品质量的关系工艺验证是无菌生产保证产品符合其预期用途的证明。无菌产品的生产过程、材料控制、环境监测、无菌检查以及人员培训等都将通过工艺验证方式得到证明，证明整个无菌工艺系统是稳定的，无菌工艺能够始终如一地生产出符合预期用途的产品。质量不是源于工艺验证，但是工艺验证是产品质量的证明。理解工艺验证的作用应认清以下事实:(1)质量、安全性和功效被设计或构建于产品之中；(2)产品的无菌或其他质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终处理或成品检验；(3)对生产工艺的每一步均
10、予以控制，确保成品符合包括规格在内的所有质量属性要求；(4)生产人员的技能、所接受的培训以及工作态度是实现产品无菌的关键因素；(5)无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行。2.3工艺验证简介2.3.1工艺验证的一般程序2.3.1.1确定验证项目根据企业验证计划，提出具体的验证项目，会审、批准后立项。2.3.1.2制定验证方案方案由各验证项目小组负责起草，并根据专业分工，分别编制。2.3.1.3组织实施验证(1)准备工作：设备、仪器、试剂、物料、标准器及SOP等；(2)修改或补充方案：实施中需修改或补充方案的，应有正式报告，批准后执行；(3)填写记录：实施情况认真记录在事先设
11、计好的表格中，仔细分析;(4)小结与评价：分阶段做好小结与评价工作。2.3. 1.4验证报告及审批(1)核对审查：按照验证方案核对各阶段的验证工作；(2)整理汇总：数据整理分析后，以技术报告形式总结验证结果；(3)验证报告：小组编制验证报告，并提出最终评价和结论；(4)审核批准：验证总负责人审核、批准并签署意见。2.3.1.5发放验证证书验证总负责人签发验证证书。2.3.1.6验证文件管理验证立项、方案、记录、报告、证书等文件应归档保管；确立的文件按企业“文件全过程管理规程”批准后下达。2.3.1.7再验证按验证报告中的再验证计划定期实施。2.3.2无菌制剂工艺验证实施的案例介绍以无菌冻干制剂
12、产品关键工艺步骤为例，介绍其工艺过程及验证特点。对于特定工艺拟定正常生产的工艺参数，对于需要研究的工艺参数，批生产时将考虑采用最差条件执行工艺验证。2.3.2.1配料在一定的洁净环境下，按照生产指令单称重复核所需物料，做好明确、清晰的标识，防止任何可能出现混淆的情况。配料所用工具容器需经注射用水清洗并晾干，在48h内有效，否则需重新清洗。2.3.2.2溶液的配制和除菌过滤根据无菌制剂产品药液的特性确定其相应的洁净级别。若称量粉末物料，要注意设置除尘装置，保护人员和环境免受污染。配制的溶液应进行如密度、温度、PH等项目的检测。配制好的溶液通过预过滤加入到贮液罐中。对溶液预过滤管路进行在线灭菌，灭
13、菌后的过滤管路有效期为24h,否则需重新进行灭菌。使用后对所用的过滤器进行完整性测试，应符合要求。由于除菌过滤不能去除内毒素，所以必须控制过滤前的微生物负荷，以减少内毒素的形成。验证过程中按照计划取样，考察预定的配料工艺是否能配制出合格的产品溶液；考察配料溶液在规定的放置时间内是否稳定（包括化学指标和微生物指标），为今后的溶液保持时限规定提供依据。2.3.2.3容器具的清洗和灭菌清洗目的在于去除容器具表面的微粒和微生物，另外还要去除上批次产品的残留，防止交叉污染。清洗后需要进行灭菌或除热原操作，灭菌或除热原的程序、参数应该经过确认和验证，并遵照执行。已灭菌的设备按照我国GMP要求进行贮存和转移
14、。2.3.2.4胶塞的准备免洗胶塞用两层呼吸袋包装，经灭菌柜灭菌干燥，冷却后传送至使用点。2.3.2.5无菌灌装和压塞灌装区域是整个洁净环境的核心，称为关键区域。灌装管路经在线灭菌后，将已灭菌的灌装组件（包括二级除菌过滤器）通过无菌操作安装好。产品溶液经在线除菌过滤后，输送到无菌过滤缓冲罐；灌装或分装后应在最短的时间内压寒，减少产品暴露时间。另外，必须采取措施减少操作人员对关键区域的干扰。某些产品在灌装后还会进行充氮保护。2. 3.2.6冻干每批产品生产前，应对冻干箱进行ClP处理，对冻干箱及其空气滤芯进行SIP处理。并在24h内使用，否则应重新灭菌。不同产品或相同产品在不同的冻干机上，其工艺
15、参数有所不同，应进行冻干工艺的开发研究，确定其工艺参数的运行范围。验证过程中，考察产品溶液经设定的程序冻干后，产品的外观、可见异物、不溶性微粒、澄清度、水分、含量是否符合要求。3. 3.2.7轧盖在冻干机内完成全压塞的产品出箱后，送入轧盖机完成轧盖操作。铝塑盖封口应圆整光滑，不松动。生产过程中随时检查轧盖质量，包括破瓶、缺塞、缺顶、轧坏等情况。4. 3.2.8无菌产品的最终处理轧盖后的无菌产品应进行必要的密封性检查。5. 3.2.9外包装外包装工序包括贴标、装盒、电子监管码赋码、裹包和装箱等。由于是在产品完全密封后进行的，所以可以不在洁净环境下进行。但外包装工序通常涉及产品的各种识别码，如批号
16、、电子监管码等。凡是涉及识别码的工序应被认为是关键工序，并进行必要的确认和验证。6. 1无菌制剂工艺简介对于制药行业，无菌工艺就是在洁净环境下将各种无菌组分、产品进行配制组合。按照去除微生物的时机和方法不同，无菌生产工艺可以分为最终灭菌工艺和非最终灭菌工艺。最终灭菌工艺是在控制各工序生物负荷的基础上，在药品灌封后，通过湿热灭菌等方式除菌。其关键的操作步骤灌装和密封在高质量的环境（如C级）中进行；常用加热法或辐射法对装在最终容器中的产品进行灭菌。这些方法成本低，无菌保证水平高，适宜于大容量注射剂和小容量注射剂的灭菌。非最终灭菌工艺是在无菌系统环境下，通过无菌操作法或除菌过滤法，以防止污染为目的，消除导致污
