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1、早发性结直肠癌的多组学研究进展2024摘要全球范围内，50岁以下的早发性结直肠癌(EOCRC)的发病率不断上升。与晚发性结直肠癌相比，EOCRC具有不同的临床、病理和分子特征，且多发于左半结肠和直肠。然而，EOCRC的发生、发展是一个多因素、多阶段的演变过程，是环境、遗传和生物等因素共同作用的结果，涉及生命体多层次的调控机制。近年来，随着高通量测序技术的快速发展和完善,利用多层次多组学技术的整合分析已经成为解析复杂疾病发病机制和个体化治疗方案的重要发展方向。本文将对EOCRC在多组学层面的研究进行综述，以期为结直肠癌的早期诊断和精准治疗提供重要科学依据。结直肠癌是一种穿透黏膜基层、浸润到黏膜下
2、层的结肠或直肠上皮来源的肿瘤。据2020年全球癌症统计报告显示,其发病率和死亡率分别位居全球第三位和第二位1。根据结直肠癌的诊断年龄，50岁之前诊断的称为早发性结直肠癌(early-onsetcolorectalcancer；EOCRC)z50岁之后诊断的通常称为晚发性结直肠癌(Iate-OnSetcolorectalcancerz1.OCRC)2o在过去几十年中，由于肿瘤筛查的普及，EOCRC的发病率在美国和其他高收入国家呈现惊人的增长趋势3-4。据估计，未来将有10%的结肠癌和25%的直肠癌在低于50岁的人群中检出,在20-34岁的人群中，结肠癌和直肠癌的发病率将分别增加90%和124%;
3、35-49岁的人群中，结肠癌和直肠癌的发病率将增加27%和46%5o2019年，我国EOCRC新发及死亡病例约为8.7万和2.6万，相比1990年分别增力口264.53%及76.92%6.EOCRC具有不同的临床、病理和分子特征，多发于左半结肠和直肠，常见的症状是腹痛和直肠出血7。其对传统的辅助治疗方案敏感性还有待研究。目前，EOCRC发病率增加的具体分子机制尚未完全阐明，但已有大量研究揭示了其危险因素，包括超重、摄入红肉和高温烹调肉类、饮酒、吸烟、体育活动减少、膳食纤维摄入量减少以及一些遗传因素加APC、TP53、KRAS等肿瘤驱动基因的突变等7-10。EOCRC可能与肿瘤相关遗传易感基因的
4、突变有关，例如遗传性非息肉性结直肠癌(hereditarynon-polyposiscolorectalcancerrHNPCC)或家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis,FAP)11-13o而1.OCRC可能更常见地与腺瘤性息肉病变的累积、炎症和肠道微生物的作用有关。由于结直肠癌在早期通常没有明显的症状，因此，早期筛查能够有效地发现癌前病变，提供及时治疗和干预机会，降低结直肠癌的发病率和死亡率。目前用于结直肠癌早期筛查的试验包括高灵敏度的愈创木脂大便潜血试验(gFOBT)、粪便免疫化学检测(fecalimmunochemicaltest,FIT)、乙状结
5、肠镜、CT结肠成像检查以及多靶点粪便DNA检测(MT-SDNA)等。生命体的复杂调控系统决定了肿瘤的发生与发展是一个多因素和多阶段的演变过程，是环境、遗传和生物等因素共同作用的结果，涉及基因组不稳定性、表观修饰改变、基因异常表达、蛋白功能受损以及信号通路失调等多层次的调控机制。近年来，随着高通量测序技术的快速发展和完善,利用单一组学数据阐明复杂疾病的生物学机制存在较大局限性。使用多层次多组学技术整合分析来筛选早期生物标志物、研究发病机制、确定治疗靶点已经成为解析复杂疾病发病机制的新方向。本文将对EOCRC在基因组学、转录组学、蛋白组学和表观修饰组学等研究中的进展进行综述，为疾病三级预防和个体化
6、治疗方案的实施提供良好的科学基础和支撑。一、不同层次单一组学的研究概况1.基因组学：随着人类基因组计划的完成和二代测序技术的进步，基因组改变与肿瘤之间的关系也逐渐被揭示，一些常见的致癌基因改变包括原癌基因的激活或抑癌基因的失活。有学者认为，EOCRC发病率的增加反映出一种出生队列效应，由于环境风险因素的时间变化，增加的患病风险会代代相传，近几十年出生的人受到的影响尤为严重7,14。越来越多的证据表明，EOCRC具有其不同的分子特征以及致癌畸变或改变。例如，林奇综合征是人群受遗传效应影响而更易罹患EoCRC最常见的原因，其主要分子特征是DNA错配修复途径失调、微卫星高度不稳定性高以及突变数量增加
7、等。此外，有研究报道，在欧洲人群的EOCRC中TP53突变的患病率较高，而APCxKRAS和BRAF突变的患病率明显低于1.OCRC15-17o然而,林奇综合征与这些高突变率的致病因素并不能完全解释EOCRC发病率的上升。有学者提出，可以使用胚系遗传变异位点构建的多基因风险评分(polygenicriskscore,PRS)用来进行高危EOCRC人群的筛查,且当与环境风险评分相结合时，它们的预测效能会进一步提高18-20。迄今为止，基于全基因组关联研究已经报道了49个独立的EOCRC易感位点为其潜在生物学机制提供了更深入的了解212 .转录组学：转录组学主要是从RNA水平研究细胞中基因转录情况
8、和转录调控规律。在转录组层面，结直肠癌通常有4种分子分型(consensusmolecularsubtype,CMS),分别为:(1)CMS1:与免疫性JAK-STAT信号通路激活、微卫星不稳定性和高DNA突变的肿瘤有关;(2)CMS2:主要表现为经典型WNT/MYC激活；(3)CMS3:以代谢改变为特征；(4)CMS4:与上皮-间充质过渡和免疫抑制有关22。Willauer等23研究发现，与1.OCRC相比，EOCRC显示出不同的CMS分型，40岁以下的患者更有可能出现CMSl或CMS2,且CMSl更为常见。研究表明，miRNA在组织、血液、粪便和其他体液中的表达相对稳定，研究人员使用106
9、1例个体的miRNA表达谱分析，发现4种miRNA(分别为miR-513a-5p、miR-628-3pxmiR-193a-5p和miR-210)可作为EOCRC的液体活检标志物训练集和验证集的AUC分别达到了0.92和0.8824o3 .蛋白组学：生命活动的主要承担者是蛋白质，近年来已经发现了许多与肿瘤相关的蛋白质分子。目前，关于结直肠癌的蛋白质组学特征已经被报道25-26;但很少有研究描绘EOCRC的蛋白质组学特征。Gong等27使用质谱法鉴定与年龄相关的癌与癌旁正常组织差异的功能蛋白，发现与年龄相关的端粒酶复合物的核心成分NHP2,其高表达与患者整体生存率低下相关。Holowatyj等28
10、在233例微卫星稳定的结直肠癌患者中，筛选出EoCRC特异性的蛋白，包括BRCA2、PTENxWNT5B和WNT7A。4 .表观修饰组学：EOCRC的发生和进展与表观遗传变化密切相关，DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传修饰在EOCRC中扮演重要角色29。研究表明，高水平H3K27me3与年轻结直肠癌患者的预后较好有关,而与老年患者预后较差相关30。近期一项研究采用InfiniUmMethyIationEPIC芯片对EOCRC患者的原发肿瘤组织和正常黏膜进行了全基因组CpG位点甲基化状态分析,通过机器学习方法构建了基于DNA甲基化的早期结直肠癌预后分类器(包括cg0056167cg0688740
11、7xcg13598109和cg16747321),能够鉴别出具有高复发风险的EOCRC的表观遗传亚型为预测EOCRC患者的预后提供了新的生物标志物31。此外，EOCRC患者中还观察到与衰老相关的DNA甲基组漂移，并且其正常组织表现出加速衰老的特征32。二、整合多组学分析的研究策略迄今为止，单一组学研究发现了许多EOCRC的特异性分子标志物，但也具有一定的局限性，比如无法很好地串联基因表达与蛋白活性的关系等。多层次的数据整合分析可联合分子在不同层面的变化，排除单组学的随机事件的干扰，描绘疾病的动态发展进程。然而,对EOCRC的组学整合研究还较少，目前仅有少数研究在多组学层面对EOCRC的发生机制
12、进行了探讨。一项研究整合了67例EOCRC和98例1.OCRC患者的临床信息以及其相应的165对组织样本（肿瘤组织和邻近的癌旁组织），对其进行转录组学和DNA甲基化组学分析，结果显示，EOCRC患者更容易发生淋巴管和周围神经侵犯，早发的患者其DNA损伤修复的效率较低33。Yan等34从20例微卫星稳定的EOCRc患者中建立了正常类器官和配对的结直肠癌类器官模型，并进行外显子组和转录组分析，揭示了EOCRC独特的分子特征。例如，RSPO融合的肿瘤类器官与正常结肠类器官相似,但与APC突变的类器官不同，表现出BMP2高表达且PTK7低表达的模式，这种多样性进一步丰富了类器官生物库中与早发相关的突变
13、和转录组学改变。我们近期一项基于中国结直肠癌专病队列的研究,整合分析了79例结直肠癌患者的基因组、表观基因组、转录组和蛋白质组数据，识别EOCRC独特的多组学特征，并汇总了325例国际癌症基因组联盟中国队列和226例癌症基因组图谱欧美队列的组学数据作为验证。研究首先鉴定了EOCRC相关的突变基因包括APC、TP53和KRAS,且EOCRC患者具有较高的肿瘤突变负荷，在突变、转录和翻译水平表现出较高的DNA修复能力；随后，基于肿瘤突变负荷和免疫微环境评分构建了4种免疫分型,可以精准评估EOCRC患者的5年生存风险；最后发现,相较于欧美结直肠癌人群，1.MTK3基因呈现中国EOCRC人群特异的突变
14、特性，能够驱动关键环境致癌事件和分子变化引起的肠道组织癌变，可以作为潜在的EOCRC特异性生物标志物35。Kong等36近期基于EOCRC患者的肠道微生物组、代谢物组和微生物酶之间的相互作用评估其作为EOCRC非侵入性生物标志物的潜力;E0CRC的多组学特征倾向于与增多的普氏梭杆菌(Flavonifractorplautii)和色氨酸以及胆汁酸和胆碱代谢有关；值得注意的是，与红肉摄入相关的菌群、胆碱代谢物和KEGG同源的PIdB和Cbh基因轴等的升高,可能是EOCRC中潜在的肿瘤刺激因子。研究结果提示，基于宏基因组学和代谢组学等的预测模型在识别EOCRC人群具有较好的分类性能。三、总结和展望近
15、年来，多组学技术的发展使得我们对EOCRC的认识更加深入，这些研究揭示了EOCRC与1.OCRC在遗传、表观遗传、转录组、蛋白质组和代谢组等多个层面上存在的重要差异。EOCRC表现出特定基因的异常表达、蛋白质异常丰度以及代谢途径的重塑等，这些变化反映了EOCRC特有的生物学特征，可为深入理解疾病发生发展的机制和个体化治疗提供重要线索。然而，尽管在EOCRC的分子表征方面的研究取得了重要进展，但许多EOCRC生物标志物的病因学机制和治疗意义仍不清楚。未来的工作更需要从基因组突变特征开始,将EOCRC的突变特征与其病因学过程联系起来，进一步动态揭示导致EOCRC发病率增加的原因。同时，目前对于EOCRC的多组学整合研究还较少，需要建立更多大规模多中心的研究来深入探索、证实并拓展当前的发现。此外，考虑到EOCRC在不同人群中的发病率差异,需要更多关注不同种族人群中EOCRC的发病特点和机制，这些都将有助于改善EOCRC的早发现、早诊断和早治疗的预防策略，并提供更有针对性的精准治疗方案。
