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1、%5B嗜血细胞综合征状况嗜血细胞综合征嗜血细胞综合征嗜血细胞综合征嗜血细胞综合征篇一：嗜血细胞综合征噬血细胞综合征概述？噬血细胞综合症亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，又称噬血细胞性网状细胞增生症，于1979年首先由Risdall等报告,是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病，其特征是发热，肝脾肿大，全血细胞削减。?流行病学以儿童多见，男性多于女性。儿童原发性H1.H的年发病率约为0.12/10万。在日本和亚洲国家发病率较高。本病来势凶险，东方患者的死亡率约为45,o病因分类？原发性和继发性？原发性HPS,或称家族性HPS,为常染色体隐
2、性遗传病，其发病和病情加剧常与感染有关；？继发性HPS常见病因为感染、实体瘤和血液系肿瘤、药物、红斑狼疮及免疫缺陷等，故一旦HPS诊断确定，应严格探究潜在疾患。感染相关的HPS中多见病毒和细菌感染，血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可引起HPS的恶性淋巴瘤有外周T细胞淋巴瘤,NK细胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T细胞淋巴瘤，大细胞性淋巴瘤,KiT阳性大细胞淋巴瘤,免疫母细胞淋巴结病样T细胞淋巴瘤和进展性NK细胞白血病。发病机制？HPS可以看作细胞因子病，或巨噬细胞激活综合征。作为免疫应答的反应性T细胞和单核吞噬细胞过度分泌淋巴、单核因子？巨噬细胞增生的诱导因子？激活巨噬细胞。恶性细胞亦可干脆
3、刺激组织细胞，或由肿瘤细胞产生释放细胞因子，诱发临床综合征，称之为副新生物综合征。高细胞因子血症作为血细胞削减和器官衰竭的中间机制。CD,4T细胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子为HPS的始动因素。IFN和TNF-引起骨髓造血抑制，IFN-、TNF和I1.-I导致发热、肝功能异样、高脂血症及凝血障碍。可溶性白介素2受体的过度增高结合I1.-2可作为抑制正常免疫反应的阻断因子导致继发性免疫缺陷状态。目前认为HPS患者血细胞削减有多种因素参加：？噬血细胞增多，加速血细胞的破坏;？血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性物质，骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性削减，归因于抑制性单核因子和淋巴因子的产生，诸如
4、-干扰素、肿瘤坏死因子和白介素T以及造血生长抑制因子的产生。临床表现家族性噬血细胞综合征发病年龄一般早期发病，70,发生于1岁以内，甚至可在生前发病，诞生时即有临床表现。多数在婴幼儿期发病，但也有迟至8岁发病者。成年发病亦不能解除家族性HPSo在同一家族中，其发病年龄相像。症状、体征多样，早期多为发热、肝、脾肿大，有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状。发热持续，亦可自行退热；肝脾肿大明显，且呈进行性;皮疹无特征性，常为一过性，往往出现皮疹时伴高热;约有一半病人有淋巴结肿大，有的有巨大淋巴结。中枢神经系统的症状一般在病程晚期出现，但也可发生在早期,表现为兴奋性增高、前卤饱胀、颈强直、肌张力增加或降低
5、、抽搐等。亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，但难与感染鉴别。继发性噬血细胞综合征感染相关性噬血细胞综合征:严峻感染引起的剧烈免疫反应，淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象，本病常发生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者称病毒相关性HPS,但其它微生物感染，如细菌、真菌、立克次体、原虫等感染也可引起HPSo其临床表现除有HPS的共同表现外，还有感染的证据。骨髓检查有淋巴组织细胞增生，并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象。肿瘤相关性噬血细胞综合征：本病分为两大类：一类是急性淋巴细胞白血病相关的HPS,急淋在治疗
6、前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPSo除急淋外，纵隔的精原细胞瘤也常发生继发性HPSo其次类是淋巴瘤相关的HPS,淋巴瘤常为亚临床型，没有淋巴瘤的表现，故往往误诊为感染相关性HPS,特殊简单误诊为EB病毒相关性淋巴瘤。试验室和其他检查？血象:多为全血细胞削减，以血小板削减为明显，白细胞减少的程度较轻;视察血小板的变更，可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时，首先可见到血小板上升;而在病情恶化时，亦首先见到血小板下降。骨髓象:骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润，应连续多次检查骨髓，以便发觉吞噬现象。该病的极期除组织细胞
7、增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞,主要吞噬红细胞，也可吞噬血小板及有核细胞。晚期骨髓增生度降低，这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞，胞体延长如马尾或松粒状，这可能是HPS的一种特殊类型的淋巴细胞。碱性磷酸酶染色阳性率及积分正常或增高。病理：吞噬性组织细胞增多累及骨髓、淋巴结窦状隙和髓索、脾红髓、肝血窦和门脉区，偶可浸润其他器官，如肺、心、肾上腺、中枢神经系统、肾、子宫和胃。?高细胞因子血症:在家族性HPS及继发性HPS的活动期常见下列因子增多：I1.T受体拮抗因子、可溶性I1.-2受体、-干扰素、肿瘤坏死因子等。血脂:可见甘油三酯增多，可在疾病的早期
8、出现，脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇上升，高密度脂蛋白胆固醇降低。当病情缓解时，脂蛋白胆固醇可复原正常。肝功能:转氨酶、乳酸脱氢酶及胆红素可增高，其变更的程度与肝受累的程度一样。在全身感染时，可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。凝血功能:在疾病活动时，常有凝血异样，特殊是在疾病活动期,有低纤维蛋白原血症，部分凝血活酶时间延长，在肝受损时，其凝血酶原时间可延长。脑脊液：中等量的细胞增多，主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但很少有噬血细胞，蛋白增多，但有的即使有脑炎的临床表现,其脑脊液亦可能正常。免疫学检查：家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。影像检查:部分
9、病人胸片可见间质性肺浸润，晚期病人头颅CT或MRI检查可发觉异样，其变更为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或水肿。有时亦可通过CT检查发觉脑部钙化。B超提示肝脾肿大。诊断？国内许多医院诊断HPS系采纳日本HistiocyteSocietyFH1.探讨组制定的诊断标准。1991年标准：发热持续7d以上，峰值？38.5?;脾肿大，肋下？3cm;全血削减，累及外周血3个细胞系的2个以上，解除骨髓发育不全。血红蛋白别诊断？鉴别诊断最简单混淆的是家族性HPS与继发性HPS,特殊是与病毒相关性HPS的鉴别，因为病毒感染不但与病毒相关性HPS有关，在家族性HPS患者，也常有病毒感染,而且家族性HPS也
10、常由病毒感染而诱发。家族性HPS为常染色体隐性遗传病，常问不到家族史，更增加了诊断的难度。一般认为，在2岁前发病者多提示为家族性HPS,而8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS0在2-8岁之间发病者，则要依据临床表现来推断，假如还难肯定，则应按家族性HPS处理。其次要与恶性组织细胞病相鉴别，二者在骨髓片上很难鉴别，但HPS要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严峻肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特殊是肝、脾或其他器官发觉异样组织细胞浸润，则先考虑为恶组为宜；否则应诊断为HPSo并发症？出血、感染、多脏器功能衰竭和DICo治疗？原发性HPS或病因不明未检出明显潜在疾患者除加强支持治疗和并发
11、症的治疗外，目前尚无特效治疗,根本性治疗是同种异体造血干细胞移植。继发性HPS应作病因探究，治疗应以基础病与HPS并重。家族性噬血细胞综合征a.化学疗法:常用的化疗药物有细胞毒性药物，如长青花碱或长春新碱与肾上腺皮质激素联用，亦可应用反复的血浆置换，或VP16或VM26与肾上腺皮质激素合用。有的应用VP16、肾上腺皮质激素，鞘内注射氨甲煤吟及头颅照耀治疗取得良好效果。有的主见在缓解时，应用上述药物小剂量维持治疗。b.免疫治疗:有人用环胞菌素A治疗家族性HPS取得满足效果，同样，用抗胸腺细胞球蛋白亦可诱导缓解。C.造血干细胞移植:尽管上述化疗可使病情缓解，有的可缓解9年，但仍不能根治家族性HPS
12、oFisher等首先报告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在2000年上海实行的国际小儿血液肿瘤学术研讨会上，日本学者Imashukn报告5例由EBV所致的HPS,应用造血干细胞移植，随后用环胞菌素A加VP16,大大改善了本病的预后。d（治疗方案：国际组织细胞协会1994年提出一个治疗家族性HPS的方案：地塞米松每日Ionlg/m2与VP16每周150mgm2,连用3周，第4周起减量，第9周起VP16每2周用药1次，并加用环胞菌素A每日56mgkg口服，共用1年。有神经症状者，前8周每2周鞘内注射MTXl次。假如是家族性HPS,争取做异基因造血干细胞移植。假如为非家族性HPS,则在8周治疗后依据
13、病情停止治疗。?继发性噬血细胞综合征针对病因进行相应治疗。对HPS或高细胞因子血症的治疗对策为：？类固醇疗法或大剂量甲基强的松龙冲击；？静脉滴注大剂量丙种球蛋白；？抑制T细胞活化的特异性抑制剂环泡菌素A或联用G-CSF治疗VAHS,或抗胸腺细胞球蛋白；？干脆拮抗细胞因子的抗TNF抗体和I1.-I受体拮抗剂；？为抑制或削减淋巴因子的供应源可采纳化疗。包括CHOP,CHOPE方案或缓慢静滴长春新碱。屡已报道应用依托泊式治疗缘由不明的重症HPS.EBV-AHS或1.AHS奏效。预后分析表明，对于不易与MH鉴别的HPS患者启用化疗是必需的；？骨髓扫荡性治疗和异基因骨髓移植或外周血干细胞移植治疗FH1.
14、或耐化疗的1.AHS或EBV-AHS病例，优于常规化疗和免疫抑制治疗。肿瘤相关性噬血细胞综合征治疗方案确定于疾病的类型，如HPS发生于治疗前的免疫缺陷患者，则治疗主要是抗感染及抗肿瘤;假如HPS发生于化疗后，而肿瘤已缓解则应停止抗肿瘤治疗，同时抗感染，加用肾上腺皮质激素及VP16;对进展快速的MAHS则应针对细胞因子所致的损害进行治疗，可用前述H1.H94方案。?Kaito等报道住院期间的危急因素为总胆红质增加、血小板进行性削减、贫血和血清A1.P增高。与死亡相关的危急因素为年龄:30岁，存在弥散性血管内凝血,铁蛋白和2微球蛋白增高，贫血伴血小板削减和黄疸。此外，无淋巴结肿大与预后不良显著相关
15、。作者指出具有HPS危急因素的患者应当主动化疗和支持治疗。Imushuku等认为高细胞因子血症，如IFN-增高与HPS的严峻度相关。Ishii等强调血清TNF浓度50pg/ml生存期最短。Ohga指出血清IFN-值为反映HPS病情发展的最敏锐的指标。Fujiwara等检测小儿HPS32例，其中IFN-值29/32例、I1.-6值31/32例、sI1.-2R值30/32例增高，认为这三项的异样增高是HPS的预后指标。由单核，巨噬细胞由来的TNF-,I1.-I值增高，分别见于9/16例，5/27例。HPS预后不良，取决于潜在疾患的严峻性及细胞因子暴的强度,约有半数病例死亡。呈暴发性经过者病情急剧恶化，4周内死亡。生存者1,2周血细胞数复原，肝功能复原需较长时间。Kaito等报道HPS患者34例中14例生存，20例死亡，20例死亡者中13例为缘由不明的HPS患者。Wong等报道40例东方人群反应性HS,其中18例死于RHS或潜在疾病的并发症。Cline报道HPS23例中57%死亡。血液恶性疾患患者中，合并HPS和不合并HPS组平均生存期分别为7个月、48个月，呈显著性差异。T,NK-1.AHS患者预后肯定不良。主要死亡缘由为出血、感染、多脏器功能衰竭和DICoElizabeth等报道52例伴VAHS的致死性传染性单核细胞增多症，认为继发
