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1、本课题组登记注册大血管侵犯的肝细胞癌患者接受PD-I抑制剂联合仑伐替尼治疗的前瞻性临床试验目前已完成33例患者评估，初步结果显示治疗后整体客观缓解率为45.5%(1533),疾病控制率为81.8%(2733).依据转化成功标准，基于影像学评估的转化成功率为42.4%(14/33),实际手术率为30.3%(1033)o截至2020年11月20日，患者术后中位随访时间为11.5个月，术后6个月无复发率为60.0%(610),中位生存时间及无复发生存时间仍未到观察终点。此外，经术后病理证实肿瘤进展患者预后较差。据报道，44.0%62.2%的肝细胞癌具有严重的血管侵犯，主要形式为门静脉癌栓。对于肝癌合
2、并大血管侵犯患者，国内外多个指南普遍推荐全身治疗，但有部分研究显示RO切除也能提高这类进展期肝癌患者的生存时间。在癌症免疫治疗的背景下，使用免疫检查点抑制剂的转化治疗可能有益于这些患者。本文报道了一项程序性死亡因子(PD-I)抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合作为进展期肝癌转化治疗的前瞻性真实世界研究。资料与方法4计分析总医院肝胆胰外科医学部2019年6月至2020年5月收治的进展期肝癌(伴大血管癌栓)患者资料。纳入标准：年龄18至75岁；(2)经病理或影像学诊断为肝细胞癌的患者；(3)Child-Pugh评分7分；(4)美国东部肿瘤协作组体力状态活动(EeOGPS)评分Wl分；(5)至少
3、一个伴有大血管侵犯的可测量病灶(mRECIST标准)，且无肝外转移;(6)既往未接受免疫治疗或TKI药物靶向治疗。主要研究终点为转化成功率，次要研究终点为无复发生存时间(RFS)、总生存时间(OS)、客观缓解率(ORR)、不良反应等。本研究经总医院伦理委员会审批(s2018-lll-01),所有患者均知情同意。入组患者接受PD-I抑制剂联合仑伐替尼治疗(口服，N60kgT2mgd,60kg:8mgd)oPD-I抑制剂包括帕博利珠单抗(20Omg静脉注射，每3周的第I天，21d周期)、信迪利单抗(20Omg静脉注射，每3周的第1天，21d周期)和特瑞普利单抗(24Omg静脉注射，每3周的第1天，
4、21d周期)，每68周评估一次。一旦患者达到成功转化标准，经知情同意后进行手术及术后辅助治疗。转化成功的标准包括：(I)Chiki-PUgh评分7分；(2)ECOGPS评分Wl分；(3)无肝外病变；(4)保留肝脏血管结构完整并且剩余肝脏体积充足。结果截至2020年5月20日，共筛选了70例患者，最终纳入39例患者，35例患者接受联合治疗(原发性肝癌31例，局部治疗后复发4例)，其中门静脉癌栓30例，肝静脉癌栓2例，两者皆有3例。35例患者中男性31例，女性4例，中位年龄56(2870)岁;ECOGPS评分0分者30例，1分者5例;ChikI-PUgh评分5分者26例，6分者5例，7分者4例；病
5、原学乙肝者33例，丙肝者1例，乙肝及丙肝者1例。共有33例患者可进行评估。根据mRECIST标准进行疗效评价(表1),ORR为45.5%(1533),疾病控制率(DCR)为81.8%(2733).以影像为基础的转化成功率为42.4%(14/33)。有10例(30.3%)患者后续接受手术切除，均为肿瘤和癌栓整块切除。无Clavien-DindoIlI级以上并发症或术后死亡。1疗效评估及转化境况W(II4)EM(Is-WRWX*)48Il/HRStwfJ.料5K量ItlHMfcMlflFlMt5W35.IWWQ-IpPR-JPQ.?ftp.,C注：RRfH!KF.PCQfHfT先全:我学H:pKm
6、三WAl!：pSDJRSS皿定3例影像学评估为完全缓解的患者，有1例手术后病理学评估为病理学部分缓解；5例影像学评估为部分缓解的患者，有1例术后病理学评估为病理学完全缓解，2例为病理学肿瘤进展。截至2020年11月20日，患者术后中位随访时间11.5个月，术后6个月无复发率为60%,术后OS及RFS仍未到观察终点。此外，初步结果显示病理学肿瘤进展患者预后较差。讨论全球每年约有74万新发病例，其中一半在我国，且我国肝癌相关病死率仅次于肺癌，高居第3位。手术切除是早期肝癌患者首选的治疗方法和能使患者获得长期生存乃至治愈的重要手段。但肝癌起病隐匿，大多数肝癌患者就诊时已是进展期，失去手术机会。肝癌的
7、特征之一是易于侵犯肝脏的血管系统，包括大血管侵犯和微血管侵犯。门静脉癌栓是大血管侵犯的主要形式之一，早期研究显示肝癌伴门静脉癌栓患者中位生存期仅2.7个月。因此，对于此类患者急需新的治疗方案，以提高其生存时间。近年来随着靶向治疗、免疫治疗的飞速发展，肝癌的系统治疗迎来了新的变革，尤其是靶向和免疫治疗的“强强联合”,为伴大血管侵犯的进展期肝癌转化/新辅助治疗开启了一片全新的天地，让进展期肝癌患者看到了潜在的治愈希望。本课题组前瞻性研究结果显示大血管侵犯的肝癌患者接受PD-I抑制剂联合仑伐替尼治疗后，整体ORR为45.5%,DCR为81.8%。依据转化成功标准，基于影像学评估的转化成功率为42.4
8、%,实际手术率为30.3%。以上患者入组后，整个病程中位随访时间已达14.3个月，患者的OS仍在随访当中。截至2020年11月20日，患者术后中位随访时间为11.5个月，术后6个月无复发率为60%,术后OS及RFS仍未到观察终点。肝癌的转化/新辅助治疗已成为肝癌领域的关注焦点，并且逐步被认可。但是目前相关概念仍待讨论和厘清，研究数据相对缺少，仍需更多高级别的临床证据支持。我们的研究进一步补充了这方面的数据缺失，并可以初步确定由于肝癌的异质性较大、影像学评估的局限性，病理学检查仍应作为免疫联合靶向治疗疗效评价的金标准。然而，肝癌转化/新辅助治疗仍然存在许多问题和挑战：如何定义术前系统/辅助治疗？
9、何为术前系统/辅助治疗后的手术时机？抗血管生成药物的术前停药时间如何同时保证治疗效果和手术安全？采用何种手术策略可以平衡患者获益？诸多方面需要更多的研究进行探讨并达成共识，最终更好地为患者制订个性化、合理且获益最大的治疗方案。对于进展期肝癌，PD-I抑制剂与TKl联合治疗是一种潜在有效的转化治疗方案，该治疗方案合理且具有前景。病理学检查可进一步证实疗效并更准确地指导后续治疗.酪氨酸激酶抑制剂，免疫联合靶向治疗后肝细胞癌的转化治疗从2003年到2015年，中国肝癌患者的总5年生存率仅为12.5%。虽然外科手术治疗是早期肝癌最有效的治疗方法，5年生存率超过70%,但在巴塞罗那临床分期（BC1.C）
10、C期，至少44%-62.2%的肝癌患者最初诊断为晚期肝癌，其中大多数伴有门静脉癌栓（PVTT）。大多数国际指南建议对这些患者进行系统治疗,而不是根治性手术。然而，一线和二线靶向治疗的中位总生存期（OS）分别为12个月和8个月。近年来，免疫检查点抑制剂在癌症治疗中取得了显著的应用。然而，根据之前的随机临床试验，与酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向治疗晚期肝癌相比，单纯ICI治疗并没有显示出显著的生存益处。联合PD-UPD-1.l抑制剂和抗血管生成靶向药物治疗不可切除肝癌的客观有效率（ORR）为33.2%-46.0%,疾病控制率（DCR）为72.3%-88%中位OS的最佳结果超过17个月，8.6%-
11、ll%的患者达到完全缓解（CR）且具有良好的治疗安全性。另一方面，一个令人惊讶的发现是，一些CR和部分缓解（PR）的患者获得了手术机会。此外，ICIS增强了肿瘤特异性免疫学，可在后续手术后维持治疗效果。这增加了PD-I抑制剂与TKls联合治疗作为晚期肝癌转化治疗的可能性。本文就靶向、免疫联合靶向治疗的两项回顾性研究进行整理，以飨读者。文献一:靶向治疗回顾性研究背景与目的以系统治疗后治愈为目的的肝细胞癌（HCe）转化手术（CS,Conversionsurgery）在肝细胞癌（HCC）领域的相关研究报道甚少。然而，由于有更高的应答率，肝癌系统治疗后也有望增加符合转化治疗的潜在可手术患者。本研究的目
12、的是阐明酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后接受CS的患者的特征。方法对2009年7月至2020年10月期间接受一线索拉非尼（SOR；n=292）和仑伐替尼（1.EN；n=72）治疗的364例患者进行回顾性研究。该分析的终点是总生存率（OS）,并揭示了与CS相关的因素。Tb*1OncalCiwtclenstcs)dvncaMpetocelMwcoromPMntSwithOrwithoutcor*vmsurgerymAlCawwwonwgtry-Cowtrwnturgery.A36436AQefrl11wnr*g74(2-74Q8JOOWSm1n()24J67%V2(3330614trtogyOfc
13、onacfevr(MmHvSO3(0l00496HCVWlH97*18015O3)1UGEAtohOi41411115)OQ%Others92(22%90(251%)2033%)ChAS-PUghdmA32079%31477)611OO%)1B44(12.1%444123*0rtMBIK133“167，)No230M32%lW52%5pvnvp(yi.2Z3.42347523!A3ontfpvRTMUC43RTMUC4IRT1MAC2MdanTKltwapv115(10-2738#11000-273778515-1510099ETWSOIvlENO2yT2(1%F2O47O1196)47%V2G33)03AFP.WmiA1.B1.BC1.C.B*ctonOncUvwCrr.HAC.Mpmc11MAm11CfWmoIr5.HV.rwpmmtBHCV.MpetItiSCWX.IEN.IenVMr.mA1.BlmSfJAtBtPV11.POfteI.IUmOre*orrM.RT.rtherpy;SOR.MXMTK1.gSarWktfistft4M0rAvtfu00(图1.基线检查时进行或未进行转复手术的晚期肝癌患者的
