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1、前言HER2阳性乳腺癌侵袭性较高，预后差，多达50%的HER2阳性晚期乳腺癌病程中会出现中枢神经系统的转移。大分子抗HER2药物较难透过血脑屏障，随着小分子TKl的应用，其在HER-2阳性乳腺癌脑转移中的作用逐渐受到关注。本文分享一例初治HER2阳性乳腺癌伴脑转移的病例。临床资料患者肖X,女，48岁，已婚,G2P1,母亲及姨妈患直肠癌J2020.04.07因I左乳及左上肢肿痛4月入院。查体：左乳挛缩固定，较对侧缩小，肿块占据整个乳房，边界不清。左乳及左胸壁皮肤硬肿、暗红，皮温升高，压痛，局部见糜烂及水疱，范围：左锁骨下至第10前肋，胸骨右缘至左腋后线。左乳头及乳晕糜烂、固定。左上肢重度水肿，抬
2、举明显受限，左腋窝硬肿。左锁骨上及右腋窝扪多枚肿大融合淋巴结，约3.0*2.0cm.影像学检查彩超：左侧乳腺未见正常腺体组织，见大片状低回声区散在分布，因范围较大，无法测量，较大前后径约3.5cm,性质待定：乳Ca?(Bl-RADS分类4c类)；左侧腋窝皮下软组织内异常回声：M灶？淋巴M?左颈下份、左颈外侧区下份、左锁骨上、右侧腋上组、双侧腋中组、右侧腋下组淋巴结肿大：淋巴M?PET-CT：1、左乳实质内多发代谢增高片块影、结节影，并广泛累及周围组织，较大者4.3X3.2cm,乳Ca?2、双侧腋窝、锁骨上下区、胸大肌后方及左侧颈部IV-V区、右侧内乳区多发肿大淋巴结显示，较大2.0X1.3cm
3、,代谢增高，转移？3、双侧胸腔积液。4、颅脑多发结节，代谢增高，转移？头颅MR：1.颅内多发结节，双侧小脑半球较多，较大者约2.2xl.2cm,病灶周围可见大片脑水肿，考虑转移瘤可能，脑膜转移不除外。2.第四脑室受压，幕上脑室积水。病理诊断左乳肿块穿刺活检：左乳浸润性癌，结合免疫组化考虑浸润性小叶癌。免疫组化：ER(一);PR(一)；Her-2(+);Ki-67(+)60%o左锁骨上淋巴结穿刺活检：转移性癌，结合免疫组化结果，符合乳腺癌转移。免疫组化:ER(一),PR(一),HER-2(+),Ki-67约80%(+)右腋窝淋巴结穿刺活检：纤维间质内见癌浸润，结合免疫组化结果，符合乳腺癌转移。免
4、疫组化：ER(一),PR(一),HER-2(+),Ki-67约80%(+),治疗经过入院诊断：左乳癌T4N3M1(右腋窝、左锁骨上及颈部淋巴结、胸膜、脑)HER2型。2020.04.14至05.27行3周期化疗联合靶向解救治疗：白蛋白紫杉醇400mg,曲妥珠单抗464mgf348mg,毗咯替尼40Omgqd。3周期治疗后左胸壁及左上肢肿痛明显减轻，肿块明显缩小，评估疗效PRo治疗程中予硫培非格司亭预防性升白，未出现明显骨髓抑制；口服吐咯替尼后出现轻度腹泻，口服洛哌丁胺可控制。影像学评估彩超：1.左乳异常回声，较大位于内下象限，范围约2.4X1.1cm,乳癌治疗后改变？2.左颈下份、左锁骨上、双
5、侧腋下组淋巴结肿大，较前缩小：淋巴M?CT:1.左乳下份占位，范围约2.2Xl.lcm,性质待定，双侧腋窝淋巴结显示，短径04cm；左锁骨上淋巴结短径约0.3cm；2.双肺炎性小结节。头颅MR:1.颅内多发结节，考虑转移瘤可能，较大者约0.7x0.6cm,较前缩小，前片脑膜强化此次未见。2第四脑室受压、幕上脑室积水，此次未见。2020.04.112020.06.16治疗后左乳肿块明显缩小(4.3x3.2cm2.2l.lcm),左侧胸腔积液消失，左侧胸壁软组织水肿基本消失。2020.04.112020.06.16左锁骨上淋巴结(2.0xl.3CmfO.4x0.3cm)、右腋窝淋巴结(1.6xl.
6、3CmfO.5x0.4Cm)明显缩小。2020.04.112020.06.16颅脑病灶明显缩小(2.2xl.2CmfO.7x0.6Cm)O左乳肿块逐渐缩小，皮肤趋于正常。小结患者为中年女性，初诊为ER2阳性晚期乳腺癌合并脑转移，局部肿块大，肿瘤负荷重，选择TH联合毗咯替尼方案解救治疗（白蛋白紫杉醇+曲妥珠单抗+毗咯替尼），3周期后评估疗效颅外及颅内病灶均达到PR。总体疗效显著，不良反应可控，目前继续该方案治疗，疗效观察中。点评：2020CSCO指南：既往未接受过曲妥珠单抗（新）辅助治疗的HER2阳性复发转移乳腺癌，以曲妥珠单抗为基础联合化疗的方案是晚期一线治疗标准方案，I级推荐是THP（紫杉类
7、+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）和TXH（紫杉类+卡培他滨+曲妥珠单抗）。Cleopatra研究结果显示：多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗对比多西他赛+曲妥珠单抗+安慰剂，显著延长患者的PFS和OS；奠定了妥妥双靶（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）作为HER2阳性乳腺癌晚期一线解救首选方案的地位。CHAT研究结果显示TXH较之TH显著提高患者的TTP和PFS。本例患者为初治IV期乳腺癌，同时伴发脑转移。如果依据指南选择THP或TXH作为解救治疗的方案，因为妥妥双靶均为大分子抗体，无法通过血脑屏障，达到有效的血药浓度，虽然卡培他滨可能通过血脑屏障，对于脑部转移病灶的控制强度仍然不够。对于乳腺癌脑转移的治疗，目
8、前主要的治疗手段包括手术、放疗（全脑放疗和立体定向放疗）、药物治疗。手术有创操作后可能留下后遗症，放疗存在神经认知障碍的风险。小分子TKl药物由于分子量小，易于通过血脑屏障，而成为无症状HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗选择之一。依据2020CSCO指南，针对有限脑转移病灶数目的患者，HER-2阳性患者，局部症状可控，可以首先考虑抗HER-2药物治疗。本患者头颅MRI提示颅内多发异常强化结节，不适合手术切除；患者尚无临床症状，加之放疗存在神经认知障碍的风险。因此我们选择白蛋白紫杉醇+曲妥珠单抗的基础上，同时联合小分子的TKI药物哦咯替尼作为解救方案。本方案兼顾了颅外和颅内病灶的治疗。使用3周期
9、后患者的脑转移灶明显缩小，颅外病灶也得以明显改善，评估达到PR,证实了该方案的有效性。无独有偶，2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上报道的HER2C1.IMB研究，也使用了卡培他滨+曲妥珠单抗+TKI药物的解救方案。HER2C1.IMB是一项随机、双盲、安慰剂对照、阳性药物对照试验，在局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌患者中开展，将tucatinib（Tucatinib）与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案进行了对比。关健入组标准： HER2JB性抬移性乳BWS 既往接受曲要珠单抗、帕要珠单抗和TQMI治疗 Ecpsoa 联脚同,既往脑转移治疗也定/未治
10、疗坛粕移且程立KR部治疗TUCatinib曲妥球单抗.未婚他我闻T21天）Tucatinib300mgPOBID曲妥球单抗6mgAgQ3W（HS8mggC1D1）卡培他浜1000mgmlPOBlD（I14天）安8珊曲妥珠单抗卡WWK同OTil天）曲妥珠中抗6mg永gQ3W（SH三8mggC1D1）卡塔伯滨100OmgZm1POBID（I-14天）.分层因鼻：期憾是或否）、ECOGt嗜（0或1网区前美国、滴为淇他）于201阵2月至201库5月在15个国友.共15门中心送行注出，Bi在沿行进展IS后移且E立BD局戢台疗2020年的ASCO会议HER2C1.IMB研究报告了次要研究终点结果，即脑转移
11、人群的疗效分析。结果显示tucatinib组I年的CNS-PFS为40.2%,对照组为0；tucatinib组颅内进展和死亡的风险度降低68%（HR=0.32（0.22-0.48）,P0.000l）t,tucatinib组和对照组中位CNS-PFS分别为9.9个月和4.2个月。tucatinib组1年OS为70.1%,对照组为46.7%,死亡风险降低42%（HR=0.58（0.40-0.85）,P=0.005）,中位OS分别为18.1个月和12.0个月。该研究中，TKI与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药的安全性良好，CNS-PFS实验结果证实了tucatinib可延迟脑部病灶进展，Uicatini
12、b是首个在随机对照试验中证实可以延长HER2阳性晚期脑转移乳腺癌患者OS的TKl药物。tucatinib联合治疗刷新脑转移患者结局，给脑转移患者带来新的希望。毗咯替尼同样作为不可逆小分子TKI药物，在2019年ASCO江泽飞教授PHENIX口头报告中，基线合并脑转移患者，接受毗咯替尼联合卡培他滨治疗中位PFS比对照组提升近3个月，达到6.9个月。基线无脑转移患者，口比咯替尼联合化疗组中位PFS11.1个月，比对照组提升7个月。在脑转移患者中也同样展现出了非常好的疗效。mmn11dbyZefeiJiang2019ASCO研究显示小分子TKl联合曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌晚期多线解救的优秀表现
13、，口比咯替尼等小分子TKI药物同样在晚期脑转移患者有优秀的表现。针对初治IV期乳腺癌伴脑转移的患者，以及(新)辅助接受或未接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌的一线解救，含TKI+曲妥珠单抗的方案是否同样可以拥有如此优异的表现呢？能否在改善HER2阳性乳腺癌患者PFS和OS的同时，降低脑转移的发生率呢？这些疑问均尚待更多的临床研究加以解答。附参考资料：HER2阳性晚期乳腺癌脑转移双靶治疗的思考HER2基因是乳腺癌明确的重要驱动基因，抗HER2靶向治疗是HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案。HER2阳性型乳腺癌拥有很高的脑转移发生率，得益于抗HER2系统治疗的不断进步，HER2阳性乳腺癌生存期不
14、断延长，随之脑转移的发生率也不断增加。本文分享1例HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的治疗经过。Ol临床资料余XX,63岁，已婚，G4P3,无乳腺癌家族史。2014J0因发现左乳肿块3月余就诊。查体：左乳外上象限可扪及大小约2.5x2Qcm质硬肿块，边界欠清，活动度欠佳，未累及皮肤。行左乳癌保乳术，术后病检：左乳浸润性导管癌，基底切缘净，乳头未见癌累及。区域淋巴结未见癌转移(0/10)。免疫组化：ER(一)、PR(一)、HER2(+),Ki67(+)20%。术后诊断：左乳浸润性癌pT2N0M0IIA期。术后接受行6周期AT方案辅助化疗(Itt柔比星+紫杉醇)和全乳放疗，未行靶向治疗。2018.9
15、 以左乳癌术后3年余，胸骨区疼痛1月余收入我院。DFS：47月胸部增强CT：1）胸骨及左侧部分前肋骨质破坏伴邻近胸壁增多软组织影，考虑转移;2）左侧内乳区淋巴结肿大，最长短径1.5cm；3）双肺多发结节转移，较大者1.0x1.0cm；4）左侧胸腔积液；5）纵隔、右肺门、双侧心膈角区及左侧锁骨上区多个淋巴结显示，较大者最长短径1.7cm。骨扫描：胸骨异常浓聚伴骨质密度增高，考虑骨转移瘤？诊断：左乳腺癌术后伴淋巴结、肺、胸膜、骨转移（HER-2阳性）予以TH（多西他赛+曲妥珠单抗）解救治疗8周期后评价PR,单药H维持治疗。治疗前（左侧内乳区淋巴结最长短径1.5cm,双肺多发结节转移，较大者1.OXl.Ocm）8周期TH治疗后（左侧内乳区淋巴结最长短径0.7cm,双肺多发结节转移，较大者0.3x.3Cm）2019.7 头颅MR1：颅内多发异常强化结节，较大者位于左侧额叶直径约1.1cm,考虑脑转移；其余颅外病灶无明显变化。PFS：10月予以卡培他滨+口比咯替尼+曲妥珠单抗解救治疗患者出现I度手足综合征和I度腹泻，3周期后颅内病灶消失，颅外病灶稍缩小；患者目前继续卡培他滨+毗咯替尼+曲妥珠单抗解救治疗中，不良反应可控。2019.72019102020.102讨论患者老年女性，左乳癌保乳术后，术后诊断：左乳浸润性痛pT2N0M0IlA期HE
