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1、最新：真菌性肺炎诊断路径缩写：A1.C:绝对淋巴细胞计数BA1.:支气管肺泡灌洗NGS:二代测序PCR:聚合酶模反应PCP:肺抱干虫肺炎（肺囊虫肺炎）ROS：活性氧物质摘要：虽然细菌已经明显.超过真菌成为下呼吸道感染最常见的原因，但由于免疫受损人群增加以及人为全球变暖和环境破坏，真菌性肺炎的发病率正在逐步匕升。当患者出现肺炎的临床症状时，必须考虑一系列因素以确定真菌性肺炎的可能性，包括宿主因素、流行病学暴露、放射学特征以及未慑解肺炎的存在等。此外，解临床上重要的真菌病原体、流行病学和相关临床症状对指导适当的诊断测试、结果解科以及最终做出正确的真菌性肺炎诊断至关重要。本文旨在为疑似真菌性肺炎患者
2、的评估和适当的诊断测试提供框架。1 .案例55岁女性，因糖尿病致终末期肾脏病于4年前进行肾移植，他克莫司、麦考酚酯和低剂啾泼尼松维持免疫抑制治疗，3周前开开始出现干咳、乏力和持续低热C4个月前，她因移植肾发生急性细胞排斥反应接受了高剂球类固砰脉冲疗法治疗。6周前，她在南加州塔波峡谷地区公园进行为期3天的徒步旅行。体温38.C(温)，体格检查未见明显异常。实验室检杳示淋巴细胞绝对计数低(A1.C:0.61.),其余正常。胸部CT示多发肺结节，包括左上肺叶3cm结节。痰细菌、真菌、诺卡菌和分枝杆菌染色及培养在入院第3天仍为阴性。血清半乳甘露聚糖抗原检测为阴性,血清(l3)-d-茄聚糖检测为阳性(2
3、97pgm1.)予其静脉注射哌拉西林-他理巴坦，但至入院第三天其临床症状无明显改善。本病例强调了在评估患者真菌性肺炎时必须考虑的一系列因索，包括D宿主因素，2)流行病学暴露，3)放射影像学特征和4)无其他传染性或非传染性病因的未治愈性肺炎。此外，对临床重要真菌病原体、其流行弼学和相关临床症状的了解是指导选择恰当的诊断检测、结果解释和最终正确诊断真菌性肺炎的关键C2 .临床上重要的真菌性肺炎病原体现存的真菌多达510万种，但已知只花大约300种真菌对人类具有致病性。这些临床上重要的真菌可以根据其形态分为三大类（图1）,这分类对临床微生物学实验室的检杳和临床评估都很有用。这些包括1）单细胞群母和酵
4、母类生物，2）以曲丝形式存在的多细胞毒曲（曲丝网络），3）形态取决于环境温度的双相真菌（在370C时为他母，在25C时为霉菌）。许多真前，特别是双相真菌，是特定地理区域特有的，布那里可以被当地居民或旅行者所感染；而其他真菌，如曲霉、隐球菌和肺胞子菌则是普遍存在的“人类将环境真菌胞子或节肢胞子吸入末梢肺泡是许多临床重要真菌生命周期的重要部分（图2）,其中许多主要表现为肺炎。3 .何时怀疑真菌性肺炎尽管细菌明显超过真菌成为下呼吸道感染最常见的原因，但当患者出现肺炎症状时，必须进一步评估是否存在真菌感染，特别是在出现一些宿主、流行病学、放射学和临床相关因素时。下面将详细讨论每个因素。3.1 宿主因素
5、3.1.1 免疫缺陷宿主大多数真菌性肺炎发生于长期和严重的中性粒细胞减少和/或细胞免疫功能受损的人群，如艾滋病毒/艾滋病患者、血液科恶性疾病、件能或器官移植、长期皮质类固醇治疗和需要免疫抑制治疗的自身免疫性疾病（表1）。CD4+T细胞对控制真菌病原体尤为重要。ThlCD4细胞分泌TNF-a、GM-CSF和IFN-,这些细胞因子将炎症细胞召集到感染部位，促进肉芽肿的形成,从而限制真菌的传播（图3）4。ThI7细胞分泌I1.制和I1.-17,导致中性粒细胞趋化，释放活性氧物质、中性粒细胞胞外诱捕网和防御素，诱捕和破坏其曲（图3）,特别是黏膜表面。对于特定其菌病原体的感染风险在免疫受损人群中并不一致
6、，取决于中性粒细胞和T细胞损伤的强度和数量、共病的发生（特别是肺部疾病和肝脏疾病）、高龄（导致T细胞免疫老化）、免疫损伤发生后的时间，以及预防性抗菌素的使用等。在移植患者中，低A1.C与真菌和其他机会性感染（包括肺胞子菌肺炎（PCP）的风险增加有关。类似地,在CD4计数低于2001.的HIV/AIDS患者中，包括PCP.隐球菌病和组织胞浆菌病在内的真菌感染的发病率增加。3.1.2 合并慢性器官功能障碍的宿主有慢性器官功能障碍的宿主感染某些真菌的风险增加。由肺气肿、支气管扩张、结节葩或既往肺结核引起的慢件.肺病与慢性肺曲霉病和曲毒瘤以及慢性肺组织胞浆菌病的风险增加相关。肝硬化是公认的感染新型隐球
7、菌的危险因素，而糖尿病患者和糖尿病制症酸中毒患者特别容易患毛霉病，尤其是侵袭性鼻窦炎和肺炎，这是因为酸性PH值环境卜游离铁水平升高，支持毛毒的生长。3.1.3 免疫功能正常的宿主虽然大多数真菌需要在一定程度的潜在免疫缺陷或慢性疾病情况下才能引起肺炎，但有些微生物可能导致具免疫正常宿主的全面感染。双相真前感染，包括芽胞菌病、球饱子菌病、组织胞浆菌病、副球胞子菌病、胞子丝曲病和较小程度的青徽菌病（talaromycosis）,在正常宿主中很附见，如果感染真菌的接种属高，可能会严重。加拿大新埃蒙斯菌是一种新兴的二相型真的病原体，已被报道在正常宿主中引起肺炎。格特隙球菌感染在免疫功能良好的患者中频发，
8、可能表现为肺部隐球菌病C3.2 流行病学因素某些流行病学危险因素增加了真菌性肺炎的风险。存严重流感病史或SARS-CoV-2感染与侵袭性曲霉菌病和毛稔病的风险增加有关，而溺水事件与尖端赛多施广菌肺炎有关。注射药物（毒品）的个体患匕念珠菌血症的风险增加，并可能导致继发性血行播散到肺部（败血性栓塞），而念珠菌脓胸则与来自腹腔或胸腔内源、食管破裂和胸腔间隙操作等才关。值得注意的是，原发性念珠菌肺炎在免疫正常和免疫低卜一的患者中都极为罕见,在尸检研究中仅占已证实的肺炎病例的约1%。呼吸道培养中念珠菌的生长几乎总是代表定植而不是感染。大麻和烟草叶可能藏有多种真菌，包括曲毒、其他禽菌和隐球菌；吸入这些产品
9、与继发于这些微生物引起的肺炎的风险增加有关。接触鸟类和蝙蝠粪便，包括在含有高浓度新鲜粪便的洞穴内，是引起组织胞浆菌病和隐球菌病的危险因索。一些双相型真菌（组织胞浆菌、芽生菌、球胞子菌、副球胞子菌、背微菌（Talaromyces）和其他）是世界某些地理区域的地方病，应考虑这些地区的居民或旅行者是否患有肺炎。（见图1）。3.3 影像学特征虽然胸部X光片和CT上的肺炎放射学表现很少是特异性的，但某些特征暗示真菌感染。真菌性肺炎通常累及肺上叶，但肺部任何部位都可能受累。影像学表现各不相同，但肺结节是真菌感染的常见征象。有几个X线征象提示有血管侵袭性霉菌感染。在结节周围彳毛玻璃浸润，称为“晕征”（图4A
10、）,以及“血管闭塞征”，CT肺血管造影发现动脉血管中断可能是侵袭件.曲霉菌病或更少见的其他血管侵袭性霉菌或非真菌痛原体感染的指标。反晕征是一个圆形的磨玻璃不透明区域，周用环绕着一圈实变，以及“鸟巢征”（反光环征，具有不规则且交叉的肺间质纹理），大多提示血管侵袭性毛霉病，但也可能存在其他传染性（包括侵袭性霉菌）和非传染性（特别是除源性组织性肺炎）。此外，多发性肺结节，伴发G窦炎、空洞和胸腔积液增加毛密病的可能性。纵隔淋巴结病增加肉芽肿性真菌感染的可能性，特别是组织胞浆菌病和球抱F菌病（在芽胞菌病中不常见）。弥漫性、双侧、间质浸润（图4B）,常以肺门周困为主，是肺胞子虫肺炎的特征；不常见的X线表现
11、包括肺找泡（图40、气胸和较少见的结节。尽管IF特异性，但周闱空洞病变可能与念珠曲性心内膜炎引起的败血性栓塞有关（图4D）。3.4 无其他解释的未治愈的肺炎在经过似乎适当的抗生素或抗病毒治疗后，肺炎仍然进展或持续，应考虑存在非典型过程的可能性，包括真曲性肺炎。球抱子曲病、组织胞潴的病和芽生菌病即使在流行地区也经常被误诊为社区获得性肺炎，导致肺炎难以治愈,医疗服务提供者应考虑这些病因，特别是在流行地区居住或旅行的患者。呼吸道和全身性细菌感染的诊断测试结果为阴性降低/细菌性肺炎的验后概率，增加了其他病因的可能性。值得注意的是，细菌检测的结果，特别是基于培养的方法，在先前接受抗生素治疗的患者中显著下
12、降.其他非典型感染，如肺结核和诺卡菌病也应考虑在内。非感染性的情况,如结节病，恶性肿瘤，隐源性组织性肺炎也应进行调杳。无其他感染性或非感染性原因的持续不愈的肺炎应进行真菌感染检测C在某些情况卜.，其菌性肺炎可急性发作，包括肺毛露病、HIV阴性免疫缺陷患者的PCP和急性组织胞浆菌病、芽生菌病、球胞子菌病和其他地方性真菌继发的ARDSC4真菌性肺炎的诊断性检测一旦考虑到宿主、流行病学、放射学和临床因素，就可以建立真菌性肺炎的先验概率。真菌感染（如曲带菌病、组织胞浆菌病、肺胞子虫病等）的鉴别诊断应基于这些因素C当特定病原体的先髓概率是中等或较高时，应进行诊断性检测,，对于危重症和免疫缺陷患者的检测指
13、征可以更宽松一些。真菌感染的常规检测包括对呼吸道和/或非呼吸道标本进行的培养、显微镜检杳、抗原测试、血清学和分子检测等（表2）。应首先进行无创性检直。如果初步诊断检测结果为阴性，则应进行侵入性诊断检查，包括支气管镜/支气管肺泡灌洗和经皮支气管或经胸壁活检组织采样，并应考虑扩大鉴别诊断。如果检测结果仍为阴性但仍然高度怀疑是真前感染，可以考虑进行进一步检测，如二代测序。尽管真菌诊断技术取得r进展，包括外周生物标志物，但其灵敏度仍不理想，蛆织采样仍然是诊断的基石。真曲性肺炎的诊断方法和路径已被提出（表2和图5）。无论何种特定的检测方法，高质量的样本，尤其是呼吸道样本（口腔漱洗液、痰液、气管内液和支气
14、管肺泡灌洗液），是获得准确和最佳结果的关键。一些常规的实验室检杳可能提供真菌感染的线索。血清乳酸脱氢的升高（300IUm1.）可作为PCP和组织胞求菌病的辅助标志物。有研究报道在播散性蛆织胞浆菌病中，天冬气酸转皴醯与丙城酸转找筋比值升高，但在芽生菌病或球胞子菌病中未见升高。外周血、BA1.液和肺组织中嗜酸性粒细胞增多可在多达50%的球虫肺炎病例中看到，其他真菌感染很少出现嗜酸性粒细胞增多C4.1常规检查4.1.1显微镜检杳通过临床标本的显微镜评估，可以从直接微生物学染色、细胞病理学和/或组织病理学中获取真菌形态信息。用于真菌性肺炎诊断的标本包括痰液、口腔漱洗液、支气管肺泡灌洗液和肺组织活检标本
15、。显微镜下可见真菌的特征通常可以提供感染其曲的初步诊断，在某些情况下（如可见典型的球抱子球粒）可以确定诊断。当观察到单细胞解母时，芽胞的大小、结构和类型（窄芽VS宽芽）、细胞壁厚度、荚膜的存在和假菌丝的存在可以帮助缩小鉴别诊断范围。例如，一个中等大小（8-40Rm）的宽基出芽解母细胞，壁厚，很可能是芽生菌.同样，当看到的丝结构时，甫丝的宽度、着色、粘稠度（带状与坚固卜分枝角度和隔膜特征，可以提供初步的识别。宽大无隔菌丝，直角分枝，扭曲成带状，最有可能是毛霉菌。需要注意的是，仪用显微镜评价进行霉菌种属的鉴定是不可靠的。专用染色剂可增加对某些病原体的诊断（如染色真菌细胞壁中的凡质的钙叙白色染色剂，
16、检测隐球菌荚膜的粘液胭脂红染色剂，以及用于检测肺胞F虫的直接和间接荧光抗体染色剂）。有时，可以看到真菌结构，但不够完整或特征不足以作出可靠的诊断（图6）。与培养一样，阴性微生物染色、细胞病理学和/或组织病理学通带不能排除真菌感染，因为这些方法灵敏度较低。4.1.2 培养培养仍然是诊断真菌性肺炎的金标准。在正确的临床场景中，从临床标本中培养出真菌是感染的有力证据。当临床症状不相符时，阳性真菌培养反映的是气道定植或较少见的标本污染。真的培养还提供了对具有抗真的药物抗药性潜力的真菌（如念珠菌和曲哥）的重要抗菌敏感信息。各种真菌病原体的生长速度不同，从1-3天（假丝酵母属、隐球菌属、毛霉目属）到3-7天（曲零属、大多数透明菌和黑色微霉菌、球抱子菌属）到2-3周（组织胞浆前、芽生曲属、生长缓慢的黑色徽毒的）不等。这对临床诊断有影响,因为可能需要其他诊断方法来更迅速地诊断生长缓慢的真菌。虽
