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1、p53基因在膀胱癌中探究进展1p53基因在膀胱癌中探究进展作者：曹宇,古力米热，张正彪【摘要】p53基因是迄今发觉与人类肿瘤相关性最高的基因。P53基因与人类50%的肿瘤有关，作为抑癌基因，p53基因的突变与癌症的产生亲密相关。突变后的p53蛋白在泌尿系统肿瘤中的阳性衣达率很高，具有很高的预后价值；另外，p53和其他基因及其产物的联系也具有重要的意义。本文综述了p53基因抑癌和突变致癌的基本机制，探讨了p53在膀胱癌探讨中的现状和在基因治疗中的应用前景。【关健词】P53；膀胱癌；突变；基因治疗AbstractSofarasWeknow,p53gene,whichisresponsiblefor
2、50%humancancer,hastheclosestrelationshipwithcancer.Asatumorsuppressorgene,themutationsofp53playavitalroleinthegenerationoftumor.Themutationalp53proteinhasbeenfoundahighpositiveexpressionrateinthetumorofurinarysystem,andhasbeenshowngreatvalueinprognosis.Inaddition,theinteractionsbetweenp53andothergen
3、esortheirproductsareofsignificanceaccordingtorecentresearches.Inthisarticle,the2basicmechanismhasbeensummarizedassuppressionofcanceraddressedbyp53proteinandthegenerationofcancerrelatedwithmutationsofp53gene,andtheresearchprogressonp53geneinbladdercanceraswellastheapplicableprospectofp53relatedgeneth
4、erapyinbladdercancerhasalsobeendiscussed.Keywordsp53;bladdercancer;mutation;genetherapy随着分子生物学及其相关学科的发展,在膀胱肿瘤基因的探讨上，人们也取得了很多重要的成果。在全部肿痛抑制基因中，p53基因是最受瞩目的一个，野生型P53基因与细胞周期生长调整、细胞转化的调整、DN复制以及诱导细胞程序性死亡有亲密关系。p53基因与膀胱肿瘤的发生和发展关系亲密，目前对p53基因及蛋白在膀胱癌中的探讨和基因治疗都取得了肯定进展。1P53基因的突变及相关癌基因与癌症发生亲密相关p53基因是迄今发觉与人类肿瘤相关性最高
5、的基因。p53基因位于人染色体17pl3.1上，p53基因转录成2.5KbniRNA,编码393个氨基酸蛋白，分子量为53kD,野生型p53蛋白分为卜木端的转录活化区、信号区、依次专一的DNA结构区、四聚体化区、C-末端的非专一DNA结合区l人们对P53基因的相识经验了癌蛋白抗原，癌基因到抑3癌基因的三个相识转变，随着探讨的深化，发觉p53分为两型：即野生型和突变型。野生型P53基因为隐性抑癌基因，突变型P53基因为显性癌基野生型p53基因在正常条件下是一种不稳定的调整蛋白，具半衰期只有20min,因此在正常细胞中几乎检测不到野生型p53蛋白的表达,突变性P53蛋白半衰期为1.47h不等，可以
6、用免疫组化的方法间接检测得到2o平常用免疫组化方法检测到的都是突变型p53,突变型p53的积累是野生型p53失活的结果。野生型p53的抗肿痛作用主要是阻滞G1/G0期使细胞不能进入S期3,4,从而抑制细胞的增殖。近年来探讨表明，细胞周期调整失控是肿病发生的肃要机制，野生型p53表达的激活有3种途径:第一条途径由DNA损伤所触发,其激活依靠两种蛋白激酶ATM(ataxiatelangiectasiamutated)和Chk2,ATM由DNA双链断裂所激活,而Chk2又由ATM激活。其次种途径由生长信号异样所触发，如原癌基因RaS或Myco第三条途径由化疗药物、紫外线、蛋白激酶抑制剂所诱导。其中第
7、一条途径最为敏感。细胞DNA受到损伤后，野生型p53蛋白被激活，以一种序列特异性方式结合到靶基因的启动子上,通过其N末端起特异性转录因子的作用，在转录水平激活一系列基因,包括P21Wafl/CiPl基因、Gadd45(growtharrestandDNAdamage-induciblegene45)基因、周期蛋白G、凋亡诱导因子bax等，P21Waf1/CiPl基因表达P21蛋白,后者抑制4cyclinDlCDK4复合物的活性,进而抑制DNA的合成,从而使细胞停止在Gl期,Gadd45基因可抑制DNA的复制，刺激DNA切除修复若修熨失败,p53则激活bax和【GF-BP3基因的转录,启动细胞凋
8、亡,从而保证有恶变倾向的细胞自我消亡5,6。另一方面，P53会依据DNA的损伤程度启动DNA修第的相关基因的表达或是启动促进细胞凋亡的基因使细胞进入凋亡程序。P53蛋白也可干脆同DNA豆制机制中的成分如单链结合蛋白（RPA）、增殖细胞核抗原（PCNA）相互作用，抑制DNA复制，阻挡细胞分裂，使之出现Gl期阻滞。P53正常功能的丢失，最主要的方式是基因突变，现在认为7肿病中p53突变可分为三类：（1）零突变：即突变体无功能，不具有任何作用。（2）负突变:即p53失去负调控功能，并能使野生型蛋白失活，但并不干脆参加致癌。（3）正突变：失去负调控功能，并获得转化实力：这种突变体可在细胞恶性转化中代替
9、癌基因起启动作用，也是在恶性肿瘤中遇见最多的一种突变。通过肿瘤中大量的突变体分析8,大部分突变是位于突变热点的错义突变。基因的突变不仅影响蛋白的构象，还影响野生型的功能。突变型p53组成的四聚体不能与结合位点结合，也丢失对目的基因的激活作用。突变体对野生型的结合抑制作用，可以说明内源野生型p53的负调控作用的解除现象，从而引起细胞恶性病变。在对肿瘤的探讨中发觉，癌症是在癌基因的激活伴着抑5癌基因的失活同时存在的基础上发生的，探讨人员发觉很多癌基因或是肿瘤抑制基因可以识别和结合p53基因，从而在转录水平起到调整作用9,因此对p53在膝胱癌中表达的探讨往往伴着其他的癌基因或癌症相关基因的探讨,如M
10、DM2、PCNA、P21、PI85、Bc1-2等。对这些基因及产物相互作用的探讨将更具有临床的意义。在对MDM2基因和p53相互作用的探讨中10,11发觉p53阳性比率和MDM2基因比率在肿痛的分级和分期上呈反比：在表浅性膀胱癌中，p53的阳性表达低于浸涧性膀胱癌，而MDM2基因的状况正好相反。十多年来，探讨者们了解到，MDM2基因的表达产物可以和p53蛋白结合，使其失去生理功能12。有报道13总结了正常p53和MDM2在表达上的反馈抑制环假说：（1）在正常的细胞中，DNA损伤刺激的p53的过表达会促进MDM2的表达，反向维持p53的浓度和正常的细胞相亡机制。（2）当MDM2的表达被扩大化后,
11、p53被抑制,细胞凋亡作用消逝。（3）当MDM2的表达被靶向抑制后,放射刺激和DNA损伤刺激分别引起较大和较小的细胞凋亡效益。与MDM2不同，对膀胱癌组织的免疫组化分析中，p53和p21的表达呈正相关。P53作用于p21的调控机理上文已经总结，值得一提的是，p21的表达可以在P53失活后持续阻挡细胞周期进入S期。在高分级的膀胱癌组织中发觉了较高6的p21和p53的表达率，间接说明白突变型P53可能仍旧具有诱导p21表达的功能但是P21的下级功能可能被阻断。在高分级的癌组织中，高表达的p21蛋白的抑癌作用可能被两种机制抑制：一种是p21作用的下游分子发生了突变或是被其他促进癌症发生的分子所抑制，
12、另一种是p21分子本身会被一些大分子结合，失去了调整活性。P53作为癌症探讨的明星分子，很多基因因为能调整其转录而身价倍增，例如新发觉的YBl基因14。作为P53失活致癌的新机制，癌基因间的相互作用具有肯定临床和基础探讨的价值。2膀胱癌中突变型p53表达的探讨膀胱移行细胞癌必泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤。表浅性膀胱肿瘤复发较常见，有超过15%的复发患者发展为浸润性肿病。浸润性膀胱癌患者更是转移的高危人群。目前，人们已经把p53作为膀胱肿瘤一个潜在的生物学指标进行深化探讨，并且把P53突变与疾病进展联系在一起。大量的临床和基础探讨表明，在膀胱癌组织中，普遍存在突变型p53蛋白的表达。P53蛋白的
13、表达在熨发性膀胱移行细胞癌中显著高于初发性膝胱移行细胞癌,而初发肿痛则明显高于正常膀胱黏膜。而且P53蛋白的表达与脐胱肿瘤的分级、分期成正相关。周删15等报道p53在正常组织、初发性膀胱癌、复发性膀胱癌中的表达分别为6.7%、36.9%、771.4%。Wang等16报道p53过度表达在病理分级Gl、G2、G3中分别是6%、28%、71%,Tis-T2期表浅膀胱癌的表达率为19T2T4期表达率为59%o试验表明p53基因与膝胱肿病的预后差的临床病理因素亲密相关，并与TMN分期、组织学分级呈正相关,与肿痛的数目、淋巴结转移关系亲密。低分化TCC更倾向p53的高表达，提示随着膀胱肿瘤恶性程度的进展,
14、p53蛋白表达率越高,越支持突变型p53是一个肿瘤增殖倾向和侵袭行为标记的观点17,也提示在膀胱移行细胞癌的晚期,p53表达对促进肿瘤的发展起重要作用18。近年来，随着P53的分子表现型的分析完成，人们对传统的区域性癌变阅历进行了重新评估19。这些探讨包括对同时或不同时发生肿瘤的评估，并且提示区域改变可能不是潜在的尿道肿瘤的推动力，但是一个区域缺失可能导致原来肿痛的扩散和向侧向迁移。P53在膈胱肿瘤中所起的作用须要在显微镜下对表浅性肿瘤和浸润性肿瘤进行比较，因为不同肿瘤包含不同的治疗方案及预后。2.1表浅性膈胱肿瘤通过免疫组化染色在表浅性肿瘤中看到的p53突变蛋白的表达明显少于在浸润性肿瘤中的
15、突变型p53的表达。在表浅性膀胱混中，p53突变与高分级、复发和低存活率存在相关性，但表浅性膝胱肿瘤中p53染色的仃分比在不同探讨中改变明显，因此对于p53的有效性仍有争辩。同时，一些探讨也未能显示p53表达与不良后果的任8何相关性。KilicliCamur等20对33例原位癌患者探讨发觉p53染色不到20%的患者仅有16.7%发生进展，而p53染色等于或大于20%的患者86.7%的发生进展。事实上p53过表达是疾病进展的独立预料因素，并与表浅性膀胱肿痛的低生存率有关。Wade等21评估了来自于26例高风险的表浅性膀胱肿瘤患者的膀胱灌洗标本。在发展为肌肉浸润的患者中，13例中有6例在一次或多次的膀胱灌洗标本中发觉p53突变（阳性预料价值为86%）,而且p53突变比进展至T2或T3期疾病的时间平均提前8个月。Gontero等19分析了TaGl期膀胱肿瘤患者的状况：在平均4年随访中比较了31例未复发或未进展的膀胱癌患者和28例进展期膈胱癌患者中p53突变的表达状况。当采纳一种p53界限值为0%的方法，53%的进展期膀胱肿痛患者p53表达阳性，而无进展患者的阳性率仅为16%0但当采纳一种P53界眼值为5%的方法，p53的表达对预料疾病进展没有作用。Holmang等22探讨了p53突变在Ta期疾病中的表达状况:发觉44%的进展期TaG2患者的p53表达阳性
