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1、食管鳞状编鹿癌及癌首病史早告新技术2024食管癌(EC)是最常见的胃肠道恶性肿瘤之一，食管鳞状细胞癌(ESCo是EC的主要组织学亚型，约占新发EC病例的88%,主要发生在东亚和中亚。ESCC预后不佳，其特点是5年总生存率低(美国和中国分别为18.5%和36.9%),这主要方因于晚期诊断.相比之下，早期ESCC通过内镜整体切除可达到近100%的5年疾病特异性生存率，无需系统治疗。因此，早期发现对干提高ESCC患者的生存和生活质量至关重要。诊断ESCC及其前驱病变的金标准仍然是碘染色内镜检查。然而，内窥镜筛杳的广泛采用面临着挑战，包括低依从性和大规模人群进行内通镜检查的巨额费用。液体活检方法能够检
2、测血浆中游离细胞DNA(CfDNA)中的循环肿瘤DNA(CtDNA),为非侵入性早期癌症检测提供广一条有前途的途径C然而，很少有研究评估液体活检在ESCC诊断中的应用。近口，杂志NatureCommunications上发表了一篇题为aMultimodalanalysisofcfDNmethylomesforearlydetectingesophagealsquamouscellcarcinomaandprecancerouslesions”的文章，作者开发了扩展多模态分析(EMMA)方法，同时识别CfDNA样本全基因坦亚硫酸拄浦序(WGBS)数据中与癌症相关的差舁甲基化区域(DMR8)、CN
3、Vs和片段化特征。EMMA显着提高了检出率，AUC为0.99,在验证队列中检测到87%的ESCC和62%的癌苜病变，特舞性95%。证明了CfDNA甲基化倒学的多模态分析在ESCC早期检温和分子特征IWl中的潜力。图片来源:NatureCommunications主要内容CfDNA全基因蛆宣武酸赴浦序中的EMMA框架概述为了提高ESCC的早期检测，作者开发了基于“组织-CfDNA-组织”策略的EMMA框架(F图a),全面分析CfDNAWGBS数据中的癌症衍生的差异甲基化区域(DMRS)、拷贝数变异(CNVs)和片段特征。肿痛来源的DMRs和CNVs是从155例ESCC患者的原发肿瘤和配对组织中的
4、WGBS和WGS数据确定的。随后，在CfWGBS数据中检测了ESCC衍生的DMRs和CNVs,以及短cfDNA片段大小的比例(FSRS)来训练诊断模型。在外部ESCC队列和癌的病变队列中独立评估了每个诊断模型的性能CCfDNA全基因蛆亚硫酸盐测序中的EMMA框架概述。图片来源:NatureCommunicationsCfDNA甲基化标记的识别与性能分析在CfDNA中，作者通过比较150名ESCC患者和150名HC的WGBS数据，确定了650个DMRS。随后计算每个样本中每个DMR的cfDN恶性比率，并利用随机森林算法生成了预测模型（ESCC-CfMeth评分）,使用50个DMR的cfDN恶性比
5、率构建（图a）,包括40个低DMR和10个高DMR。在外部睑证队列中，AUC为0.89,在癌前验证队列中，AUC达到0.87列b）o作者注释了这50个DMRs的基因，有部分基因在ESCC发育中起关键作用。综上所述，这些发现不仅强调了这些CfDNA甲基化特征在ESCC诊断中的可猫性和可解释性，而且表明它们在ESCC进展中的潜在功能相关性。cfDN甲基化标记的识别与性能分析。图片来源：NatureCommunications用于ESCC检潮的CfDNACNVs织别作者开发了一种基于WGBS的方法来识别蛆织和CfDNA样本中的共同的CNVso与HC的CNV事件相比，ESCC患者中有153个区域的CN
6、V事件发生率明显更高，其中Ill个扩增区域和42个缺失区域C从HGIEN开始，CNV事件的发生率逐渐增加，并与癌症分期和分级呈正相关（图d）o这些结果突出了CfDNA中CNV事件的高特界性（范围从98%到100%）,并且它们与肿瘤进展和晚期疾病呈正相关。用于ESeC检测的CfDNACNVs识别。图片来源：NatureCommunicationsCfDNAWGBS数据中片段姐学为了进一步揭示CfDNA的多模态特征，作者对发现队列中的CfDNA片段大小进行了全面分析。ESCC患者和HC的CfDNA样本均在166bp处出现峰值。然而,在ESCC组中观察到更高比例的短片段（90-150bp）。通过评估
7、CfDNA短片段与人类基因组的比例来计算FSR.ESCC患者和HC在所有bin中的平均FSR没有发现显著差异。然而,ESCC患者中发现了83个FSRs显著升高的bin。在发现队列和外部验证队列中，ESCC患者在这83个选定的bin中的平均FSRs显著更高。但在假前验证队列的IEN患者中没有观察到这种显著差异（图d）。分析WGBS数据中的CfDNA片段的大小分析。图片来源：NatureCommunications联合EMMA模型对ESCC及嘉荫病变的准确检潴作者建汇了两个联合诊断模型:一个是DMR+CNV模型，另一个是DMR+CNV+FSR模型（EMMA模型）。与ESCC-cfMeth评分相比，
8、DMR+CNV模型与EMMA模型的表现都显著改善，在外部验证队列（AUC分别为0.94和0.95）和将前验证队列（AUC均为0.89）中也表现出优异性能(图C)O当特异性95%时，EMMA模型在外部验证队列中敏感性为87%,在癌前验证队列中敏感性为62%(图C)。总体而营，EMMA模型将IENS的检出率提高到62%,ESCC一期为78%,二期为83%,11I期为93%,同时保持了95%的特异性。联合EMMA模型对ESCC及癌前病变的准确检测，,图片来源：NatureCommunications总结与讨论作者对来自非转移性ESCC或癌前韧变患者和匹配健康对照的460份CfDNA样本进行了全基因组
9、亚硫酸盐测序(WGBS),并开发了一个扩展的多模态分析(EMMA)框架，以同时识别CfDNAWGBS数据中的CfDNA甲基化、拷贝数变异(CNVS)和片段化特征。CfDNA甲基化标记是最早和最敏感的，在70%的ESCC和50%的癌前病变中可检测到，并且与分子亚型和肿制微环境相关。CNVs和片段化特征显示出高特异性，但只与晚期疾病有关。EMMA显著提高了检出率，AUC为099,在验证队列中检测到87%的ESCC和62%的癌前病变，特异性95%。证明了cfDN甲基组的多模态分析在ESCC星期检测和分子特征监测中的潜力。但研究也有一些局限性。首先，尽管分析了超过100O个全基因组数据集，但欧证队列相对较小。其次，这些多模态标记物的潜在功能仍然未知，特别是在癌前病变中。第三，从WGBS数据中提取CNVs和片段化特征，以节省样本成本。但与CfDNA的WGS数据相比，可能会削弱CNVS的信号和片段特征。第四，突变没有被纳入这个多模态模型。此外，ESeC-CfDNA和EMMA模型的生存益处和预后意义需要在大规模现实世界队列中进步险证。
