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1、环指蛋白213基因变异与血管相关疾病关系的研究进展2024摘要：环指蛋白213(RNF213)为烟雾病的易感基因,也与颅内动脉闭塞或狭窄、缺血性卒中、颅内动脉痛,脑动静脉畸形等多种血管相关疾病有关.作者对RNF213基因变异与血管相关疾病的关系及其可能的机制进行综述,以期为该类疾病的预防、诊断和治疗提供参考。环指蛋白213(ringfingerProtein213,RNF213)基因位于17号染色体上,编码一种具有腺甘三磷酸(adenosinetriphosphate,ATP)悔和泛素连接醐活性的59IkDa的蛋白质2011年,1.iu等最早发现RNF213是烟雾病的易感基因,后续研究显示其与
2、多种颅内外血管相关性疾病存在关联,RNF13基因变界可能是一系列血管疾病共同的病因之一。笔者对RNF213基因变异与血管相关疾病的关系及可能存在的机制进行了综述,以期为相关疾病的预防、诊断和治疗提供参考。1RNF213基因变异与颅内血管疾病的关系1.1烟雾病烟雾病是脑动脉进行性狭窄或闭塞并形成烟雾状侧支循环的一种慢性疾痛2。1.iu等对8个日本烟雾病患者家系的联合连锁研究及全外显子测序显示,RNF213pR4810K(rs1.1.2735431)是烟雾病的创始者突变,能显著增加烟雾病发病风险(OR=338.94,95%CI:147.82777.44,P0.01),该变异在韩国(OR=I35.6
3、3,95%CI:43.03427.52,P0.01)及中国(OR=I4.70,95%CI:3.0570.81,P001)人群中也显示与烟雾病发病显著相关.随后,其他研究也在中国、日本、韩国及印度等不同国家人群中发现了RNF213p.R4810K与烟雾病密切相关3。家族性烟雾病患者中RNF213p.R4810K变异较为常见。在日本和中国家族性烟雾病患者中RNF213p.R4810K变异携带率分别为95.1%(3941)和67.5%(27/40),而散发病例中携带率分别为79.2%(129/163)和17.2%(122708)4-5oRNF213p.R4810K变异与烟雾病表型存在剂及反应关系,纯
4、合变异患者发病年龄更、临床表现更严重、癫痫发作风险更大6-7。此外，也有研究结果显示,RNF213p.R4810K杂合变异与单侧烟雾病发展成双侧烟雾病以及术后侧支血管形成有关8-9。除RNF213p.R4810K外,RNF213的其他罕见变异也与烟雾病存在相关性。在中国人群中,RNF213p.A4399Tp.A5021Vsrs9916351也是烟雾病的易感变异6,10-11。Guey等12研究表明,尽管在白种人烟雾病患者中很少检测到RNF213pR4810K变异,但是RNF213其他罕见变异(尤其是C的变异)与烟雾病存在显著关联,特别是在家族性病例中(12-141.一些关于儿童烟雾病患者的研究
5、报道了RNF213p.K4115de1.14KS4118F(15kC4017S16.H4014N12、V4146A17等变异,这些变异也可能与烟雾病相关。1.2颅内动脉狭窄或闭塞(intracrania1.arterystenosis/OCCIUSiOn,ICASO)ICASO是缺血性卒中的重要病因18.2013年,Miyawaki等19对H本84例非烟雾病性ICASo患者与I1.O名正常人的研究显示,RNF213p.R4810K变异与非烟雾病性ICASo(OR=I6.80,95%CI:3.8174.50,P0.01)此后,多项研究对RNF213p.R4810K变异与ICASO的关系进行探讨.
6、Miyawaki和SaitO20的茶萃分析结果表yj,RNF213p.R4810K变异显著增加ICASo的患病风险,其中日本人群风险最高(OR=I1.80,95%CI:4.1633.70,P0.01),韩国(OR=8.46,95%CI:6.38-11.20,P0.01)和中国(OR=6.54,95%CI:2.2818.74,P001)人群次之。携带RNF213p.R4810K变异的ICASO患者较无该变异的ICASO患者更年轻21-23,且多为女性22,24,常伴有烟雾病家族史21,24和卒中家族史23),动脉狭窄程度更为严重23,25.有研究提示,RNF213p.R4810K变异多与大脑前循
7、环ICASO相关,而与后循环ICASO并无关联24,26-28。但Dofuku等23研究结果显示,RNF213pR4810K变异与后循环ICASO存在关联(OR=2.86,95%CI:1.50-5.45,P=0.001)以上研究表明,RNF213p.R4810K变异是ICASO的重要病因,但该变异对脑血管动脉系统的选择性致病效应还需要进一步研究.除RNF213p.R481OK变异夕卜,RNF213的其他罕见变异可能也与ICASO相关。Hongo等29在168例日本ICASO患者中检出3例患者分别携带RNF213p.S193G.p.V18171.和p.D3329Y变异,而这些变异在1194名正常
8、对照者中并未检出。Kim等28对帏国1024名非烟雾病人群的研究显示tRNF213p.E4950D、p.D4863N分别与前循环ICASO(OR三1.71,95%CI:1.112.63,P=0.015)和后循环ICASO(OR=0.29,95%CI:0.11-0.64,P=0.005)相关。关于RNF213罕见变异与ICASO的关系尚待进一步验证。1.3缺血性卒中Kamimura等24对70例口本早发型(2060岁发病)缺血性卒中患者进行/靶向测序,其中17例患者携带RNF213p.R4810K杂合变异,且均表现为前循环系统的动脉狭窄。Okazaki等30的荟萃分析显示,RNF213p.R48
9、10K与缺血性卒中显著相关(OR=1.91,95%CI:1.552.36,P=1.510-9),且在女性中更为明显(OR=2.69,95%CI:1.953.69,P=1.2X10-9),也有研究显示,携带RNF213p.R4810K变异的缺血性卒中患者较未携带该变异的缺血性卒中患者发病更早,旦多为女性,并存在更多的外周血管疾病24,30-31.RNF213的咫他罕见变异在缺血性卒中患者中也有报道.Park等32研究结果显示,RNF213pE4950D变异与缺血性卒中相关(OR=I.64,95%CI:1.09-2.46,P=0.018),并且与脑小血管病引起的缺血性卒中显著相关(OR=2.14,
10、95%CI:1.223.73fP=0.008)Sun等22研究表明,RNF213p.A5021V变异显著增加动脉狭窄引起的缺血性卒中的风险(OR=9.92,95%CI:1.2479.19,P=0.03),且该变异携带者比非携带者缺血性卒中发病年龄更早(P=O.020).1.4帧内动脉痂颅内动脉痢是陨内动脉结构异常或压力升高引起的囊性膨出,起病隐傕,破裂后可引起蛛网膜下腔出血等严重后果33颅内动脉端-端吻合术后新发动脉癌相对罕见,Fukushima等34报道f1例63岁的日本男性患者在术后反复新发颅内动脉瘤,基因检测显示其存在RNF213p.R4810K杂合变异,提示RNF213p.R4810K
11、变异可能与反复的新发动脉病形成有关。Zhou等35对6个法裔加拿大颅内动脉瘤家系进行外显子测序,结果显示,4个家族中存在5种不同的RNF213变异,进一步在254例颅内动脉瘤患者和1896名无心血管疾病的对照者中发现,RNF213变异增加了颅内动脉痛的发病风险(P=0013),提示RNF213变异也可能是颅内动脉发生的危险因素。2020年,Sauvigny等36对38例颅内动脉瘤患者进行外显子测序,结果显示,其中3例患者存在4种RNF213必因变异,分别是RNF213p.1.133M,p.I209N,p.A2695V和p.W46771.MUrai等37的研究显示，颅内动脉痛患者RNF213p.
12、R4810K变异携带率122%(649)与动脉狭窄患者136%(322)相似。RNF213变异与颅内动脉痴的关系尚需要大样本H及多人群研究验证。1.5脑动静脉崎形脑动静脉畸形是种罕见的颅内血管发育异常,由于缺乏正常的血管结构和毛细血管床,导致脑动静脉之间直接连接,从而引发头痛、掘痫、局灶性神经功能障碍等症状38。Torazawa等39报道了1例存在RNF213p.R4810K杂合变异的烟雾病合并脑动静脉畸形的患者.1.iu等40招募了22例中国脑动静脉畸形患者,并对比了1215名基因数据库中的汉族人群的基因数据,结果显示,RNF213pM3666T与脑动静脉畸形显著相关(OR=25.08,95
13、%CI:4.34144.90,P=6.2210-3).但.由于脑动静脉畸形较为罕见,目前的研究样本量较小,因此上述结果仍需进一步研究验证2RNF213基因变异与颅内合并顺外血管疾病的关系SChiIter等41报道了1例存在RNF213p.Q469H和p.W46771.变异的先天性脑动脉异常相关血管痛即PHACE(posteriorfossaanoma1.ies,hemangioma,arteria1.abnorma1.ities,cardiacabnorma1.ities,eyeanoma1.ies)综合征患者,该患者随后被诊断患有烟雾病。但HadiSUrya等42报道的1例PHACE综合征合
14、并烟雾病的患者并未发现RNF213的任何变异。以上个案报道并不能明确RNF213变异是否增加PHACE患者发生烟雾病的风险.另有多项研究表明,在1型神经纤维瘤患者存在RNF213变异的情况R其烟雾病的发病风险增加43-44。Shinya等45报道了1例63岁的蛛网膜卜腔出血引起大脑中动脉夹层的女性患者,该患者5年后发展为颅内动脉狭窄,后进展为烟雾病,经检杳共存在RNF213p.R481OK杂合变异,提示RNF213p.R481OK可能是前循环动脉夹层发生、发展的危险因素.近年来,越来越多的研究报道了烟雾病合并肺动脉高压的情况【46-48。RNF213作为烟雾病的易感基因,也可能与肺动脉高压存在
15、关联。Suzuki等49研究对比了76例肺动脉高压患者和79名健康百岁老年人,结果显示,有7例肺动脉高压患者携带RNF213p.R4810K变异,而健康百岁老人中并未发现RNF213变异。Hiraide等50对139例日本肺动脉高压患者的研究显示,携带RNF213p.R4810K变异的肺动脉高压患者比携带BMPR2变异(肺动脉高压的一种致病基因)的肺动脉高压患者预后更差5年生存率分别为0和92%(3336),P0.01J此外,在肺动脉高压患者中还发现了RNF213pA4399T杂合变异,该变异作为RNF213的C常见变异之一,也可能在肺动脉高压的发生过程中发挥作用51。3 RNF213基因变异与颅外血管疾病的关系Morimoto等52研究表明，RNF213p.R4810K与冠心病存在显著相关(OR=4.99,95%CI:1.1621.53,P=0.031)Nomura等53报道了1例携带RNF213p.R4810K纯合变异的冠心病患者,该患者后续进展为腹部动脉和肠系膜上动脉狭窄,微内动脉壁呈不规则变化,推测RNF213变异J能对全身动脉狭窄产生影响。2018年,1.i等54首次对中国汉族动脉夹层患者进行大规模基因测序,结果显示,在702例动脉夹层患者中存在27种RNF213罕见变异,RNF213可能是动脉夹层的重要致病基因.随后,Pan等
