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1、系统性自身炎症性疾病的研究进展2024(全文)系统性自身炎症性疾病(systemicautoinf1.a-mmatorydiseases,SAIDs)是一类以反复全身多系统炎症为主要表现的遗传性疾病，其中固方免疫在发病机制中起主导作用。该领域进展迅速，尽管单个疾病罕见，但SAIDs作为遗传、免疫、炎症等研究领域的突破口，新基因、新致病机制的发现推动了基础理论进展，并且萌生了新的诊断技术、治疗靶点、个体化诊疗策略，被推广应用于多种疾痛，因此需要得到不同专业领域的认识和关注。1不断扩大的疾病潜2022年国际免疫学会联合会(InternationaIUnionofImmuno1.ogica1.SOC
2、ietieS,IU1.S)关于免疫出生缺陷(inbornerrorsofimmunity,IEIs)的疾病分类更新中，已列出了58种SA1.DS致病基因1,此后又有许多新的SAIDS致病基因被发现，或此前发现但未被纳入SA1.DS分类中，包括DPP92.PMVK3、I1.1.RI4、F125等白介素(I1.)-1及I1.-18通路相关的自身炎症新基因，I型干扰素病相关的ARF1.6、PSMB1.O7、RE1.A8基因，肌动蛋白相关的DOCK1.1.9-10、ARPC511基因，引起核因子(NF)-KB通路过度激活的自身炎症新基因A1.PK1.12、P1.CG1.13,细胞死亡相关的自身炎症基因
3、SHARP1.N14,以及1.YN15、FGR16、STAT417、IRAK418等影响其他炎症通路的自身炎症致病基因。SAIDs疾病谱的迅速扩大给临床和遗传诊断带来了机遇和挑战。一方面，新通路、新基因、新的突变类型具有不同的疾病表型特点，需要引起不同专业的重视，在临床上注意对可疑患者及时进行基因和炎症通路的检测，在基因分析时需要谨慎对待阴性基因报告，对未诊断患者定期进行基因重分析；另一方面，新的致病机制提示了新的炎症靶点和机制，对其他多基因炎症及免疫性疾病的研究和治疗具有重要的提示。2理解新的疾病类型随着新的基因发现，SAIDs也出现了新的类型。蛋白激怖病(kinasopathies)是最近
4、提出的SA1.DS新的疾病类型19,最近发现Src家族蛋白激悔HCK及1.YN、酪锐酸激傩SYK、蛋臼激怖R1.PK1.等蛋白激施突变所致的各种SAIDs,基于以上发现，Gottorno等提出了“蛋白激施病”的概念，提示该类疾病可利用不同蛋白激懒的小分子抑制剂(如SrC抑制剂达沙普尼)进行靶向治疗。另一种新的疾病类型是I1.-18病(I1.-ISopathies)20,I1.-18是炎症小体激活后下游分泌的细胞因子之一，目前认为其不仅仅是一种炎症相关的生物标志物，而是一种致病因子，过度群放可导致特征性的临床和病理改变巨噬细胞活化综合征(macrophageactivationsyndrome,
5、MAS)o在单基因病中，既往归类于炎症小体病的N1.RC4相关自身炎症性疾病主要介导I1.-18的过度移放而引起MAS,因此被提出可以入I1.-18病，此外XIAP、CDC42PSTPIP1等基因也被认为可纳入I1.-18病的致病基因；在多基因病中，I1.-18病的典型代表是StiH病(全身型幼年特发性关节炎及成人Stm病)。新的疾病类型提示了更加精准的治疗策略，目前已有针对I1.-18或其结合蛋白的靶向药物进入门临床试脸。近期Danie1.Kastncr团队提出了“细胞死亡出生缺陷（inbornerrorsofce1.1.death,IECD）n的一类新疾病14,涵盖了SHARPIN缺乏症、
6、HOIP缺乏症、HOI1.-I缺乏症、RE1.A单倍剂量不足、RIPK1.缺乏、CRIA综合征、OTU1.IN缺乏症、TBK1.缺乏症等。在这些单基因SAIDs中存在细胞死亡通路过度激活，并伴有体内不受控制的多系统炎症，突出了细胞死亡在炎症激活中发挥的关键作用，对非炎症小体病进行了更精准的分类，提示抑制死亡通路的靶向治疗。肿癌坏死因子拮抗剂在许多IECD中可发挥良好的疗效，此外细胞死亡通路的重婴靶点RIPK1.激酶抑制剂也已进入多基因炎症性疾病如炎症性肠病的临床试验。3推动不同领域的交叉研究随着对SAIDs的不断认识，发现其与自身免疫、免疫缺陷、过敏、肿瘤性疾病的表型之间有越来越多的交叉和蚕看
7、C一方面，儿童风湿免疫专业在SAIDs的诊治和研究中需要重视炎症通路以外其他免疫功能的评估和研究；传统观点中，SAIDS是固有免疫的炎症，但目前认为固有免疫与适应性免疫之间可以相互影响，SAIDs既可以出现自身抗体（如AiCard16。如运收5综合征），也能出现T/B细胞功能异常（如E1.F4缺陷、P1.CG2缺陷）;SA1.DS可以导致过敏性疾病表现（如CARD1.1.缺陷）,也可出现肿瘤（如TIM3缺乏症）；SA1.DS也常常出现免疫系统以外的表现，如神经发育异常、代谢异常、胃肠道表现。另一方面，不同学科需要认识和重视SAIDs的机制和研究，人们常常容易忽视免疫细胞处丁不断的细胞代谢过程中
8、，许多遗传代谢病可以导致免疫功能异常(如糖原累枳症)，SA1.DS也可出现代谢性改变(如SHARPIN缺乏症)。这类“免疫代谢病”的研究对两个领域都具有重要意义。此外，SA1.DS涉及的基因及相关炎症通路也促进了常见心血管、神经系统等疾病的机制发现和靶向治疗。4更加精准和快速的诊断方法诊断技术的进展推动了SAIDs研究的进步。一方面，检测技术的灵敏度得到显著提升。光学基因组图谱检测技术(optica1.genomemapping)对DNA染色体的检测达到了更高的分辨率，有望发现更多SAIDs中的结构变异；微滴式数字PCR(drop1.etdigita1.PCR)能够对核酸分子绝对定量，使得低频
9、体细胞突变得以准确检测21;数字E1.ISA(digita1.E1.ISA)技术对细胞因子的检测达到分子水平，使得I型F扰素能够被直接检测22o另一方面，高通肽检测方法使得基因变异的功能分析能够快速进行。变异效应多重分析(mu1.tip1.exedassaysofvarianteffect,MAVE)、转录组分析、甲基化检测、蛋白质组学及其他组学技术在基因功能分析中不断取得应用23o5不断深入的个体化治疗理念SAIDs分类提示了相似的致病机制和可选用的靶向药物，但每个患者都是独特的个体，具有不同的遗传背景、生长发育状态、系统受累情况以及不同的合并症及并发症。例如在I型干扰素病中通常采用JAK抑
10、制剂进行靶向治疗，但有些患者无法取得对炎症的完全控制，I1.-6抑制剂治疗可以使炎症指标进一步缓解，这提示了其他炎症通路的参与24;在SOCS1.单倍剂成不足的患者中，既往文献报道大多采用传统抗风湿药物或JAK抑制剂,近期Bogunovic团队对1例患者进行深入免疫分析后利用I1.-4R及I1.-17双重抑制的联合治疗实现了完全缓解25,这是个体化治疗策略的典型应用.6结语SAIDs的进展日新月异，这些进展为免疫和遗传理论的更新提供了重要的发现和验证平价，也给常见风湿免疫病及其他系统疾病的精准诊疗带来了新的启示。随着对SAIDs的不断认识，诊治理念需要得到及时更新，从群体走向个体，从广谱走向精准，给儿童健康带来更大获益。参考文献（略）
