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1、中位生存期1、起始事务与终点事务终点事务又称死亡事务、失效事务，它是探讨者所关切的特定结局，而起始事务是反映探讨对象的起始特征的事务.2、生存时间生存时间，终点事务与起始事务之间的时间间隔.3、删失值在随访探讨中，由于某种缘由未能明确地视察到随访对象发生事先定义的终点事务，无法得知随访对象的确切生存时间，这种现象称为删失.右删失：从时间轴上看，终点事务发生在最终一次随访视察时刻的右方。4、生存概率和生存率生存概率(P)指单位时间开场时存活的个体到该时间段完毕时仍旧存活的可能性。生存率S指。时刻存活的个体在t时刻仍存活的概率。生存概率是针对单位时间而言的，生存率是针对某个较长的时间段的，它是生存
2、概率的累积结果.有以上根本概念我们引诞生存曲线及中位生存期的概念：生存曲线I以随访时间作横坐标、生存率作纵坐标绘制的曲线.中位生存期：也称半数生存期，表示恰好有50%个体活过此时间(生存率50%所对应的生存时间)生存时间并非正态分布，故常用中位生存期作为某个人群生存过程的概括性描述指标。中位生存期越长,表示疾病预后越好；中位生存期越短，表示疾病预后越差。其数值就是借助生存曲线进展图标法估计.须要留意一点，当删失数据超过样本量的50%时，无法估计中位生存时间。在肿瘤学中，生存期是临床获益的金标准，但事实上FDA也认可采纳别的肿病终点指标来批准药物上市。在上个世纪70年头，FDA通常是基于客观应答
3、率(ObjeCtiVereSPOnSerate,ORR)来确定是否批准一个抗肿瘤药物。到了80年头早期，经肿痛与物询问委员会(Onco1.ogicDrugsAdvisoryCommittee,ODAC)探讨后，FDA认为应基于更干脆的临床获益证据，如改善生存期或患者的生存质量(Qua1.ityOf1.ife,QO1.)改善身体功能或改善肿病相关病症，其临床获益并非始终通过客观应答率(ORR)来反映。此后的10多年，无病生存期(Dsease-FreeSrvivabDFS)和持续的完全应答作为终点指标被认可.本指导原那么(草案)所涉及的主要终点指标探讨包括整体生存期(OVeraHSUrViVaI)
4、、基于肿瘤评价的终点指标(如无病生存期、客观应答率、进展时间、无进展生存期、治疗失败时间)以及基于病症评价的终点指标.具体见下表：表1.重要的肿瘤公认终点指标比拟终点指标证据的适用性褥价优点缺点整体生存期(OS)临床受益须要随机探讨 盲法并非必需普遍承受的干脆反映临床受益的指标 简单视察最正确指标要求更大样本的探讨要求更长时期的视察 受到穿插治疔的潜在影响不能捕获到病症受益包括了非肿病死亡无病生存期(DFS)加速通过或常规通过的替代指标随机探讨须要首选盲法探讨确定程度上考虑到临床受益相对于生存期而言须要更少的样本和较短的探讨周期多数状况下不是证明生存期的替代指标不能保持视察的中立，易产生评价偏
5、倚存在不同定义客观应答率(ORR)加速通过或常规通过的替代指标常选用单符或随机探讨在比拟探讨中需首选盲法在单臂探讨中可以作出评价不是一个临床获益的干脆指标通常在少量人群中即可反映药物活性与生存期相比数据稍显困难完全应答率(CR)加速通过或常规通过的替代指标常用单符或随机探讨在比拟探讨中需首选盲法在确定条件下，长久的CR代说明显的获益在单臂探讨中可被评价几乎没有一个药可产生高完全应答率与生存期相比数据稍显困难无进展生存期(PFS)加速通过或常规通过的替代指标须要进展随机探讨首选盲法举荐宣法复审通过视察肿瘤的应答和稳定来反映药物活性在治疗中通常评价先于变更与病症终点指标相比缺失值较少与生存期比拟可
6、用于评价更早和小样本的探讨存在不同的定义不是临床获益的干脆指标不是一个经证明的生存期替代指标与生存期相比不能被精确观测易产生评价偏倚须要进展常见的放射探讨与生存期相比数据浩大且困难病症终点指标(SymPtOmEndPOintS)临床获益通常须要随机盲法探讨(除非终点指标有一个客观成份，且效应明显一见正文)临床受益的干脆视察指标在肿瘤临床试验中专法实施困难缺失值常见没有一个特地用于观测肿瘤具体病症的设备与生存期相比数据浩大且困难1、整体生存期(Overa1.1.Surviva1.)整体生存期定义为随机选择的时间直到死于各种缘由为止，适用于对意向性治疔人群(IntentToTreat,ITT)进展
7、视察。生存期是最牢靠的肿病终点指标，当探讨能充分评价生存期时，它就是最正确的终点指标.生存期的改善亳无疑问反映临床受益。一旦记录有死亡时间，这个终点指标是精确的且简单视察.作为主要终点指标的生存期关键不是疑一个经证明了的生存期获益价值,而是难在采纳大样本和足够长时间来探讨生存期的改善,并由于后续的抗肿病治疗效应推杂其中而难于确定受试药对生存期的影响，或者担忧药物可能对承受过治疗的人群仅有小局部有效，而难于视察出对整个受试人群的生存期疗效。2、基于肿瘤评价的终点指标基于肿瘤评价的终点指标精确性和临床意义可因肿病不同而不同.例如，在恶性间皮瘤和腴腺癌中的应答率结果是不行信的,因为目前可用的影像学检
8、查从形态特征上说很难测量这些肿痛大小.当批准药物的主要探讨终点指标是基于肿瘤大小时（如无进展生存期或ORR）,特殊是当探讨本身不能做到官法时，建议肿病终点指标的评价通常由不知道探讨治疗如何安排的主要复审者予以核实.2.1、 无病生存期（Disease-FreeSurvivaI,DFS）无病生存期（DFS）通常定义为Bfi机选择某个时间直到肿瘤复发或因各种缘由出现死亡。一个重要的考虑是DFS延长是否意味着本质上的获益或仅仅是生存期延长的一个潜在替代指标。2003年12月，ODAC一样认为DFS延长代表着临床获益,但是这个利益的大小应当与协助治疔的毒性细致权衡比拟，特殊应留意对患者功能的影响.20
9、04年5月，ODAC建议假如某些条件能被满意的话，DFS应被认为是手术协助条件下抗结肠癌药物的一个可承受的终点指标。我们建议方案应就DFS定义和探讨、访视的时间作出具体的规定。因为很多缘由（包括肿病相关病症、药物毒性、焦虑）可不按时辰表评价，由于不按时辰表评价在其频率或缘由方面的组间差异可能产生偏倚。假如可行，这个潜在的偏倚可以采纳受试者和探讨者对治疗安排的双盲来将其最小化。由于未按时辰表评价所导致的偏倚潜在效应可以采纳比拟两治疗组间的访视频率并通过对从不按时间访视到下一个预定访视的安排事务进展统计分析来赐予评价.DFS定义的另一个问题是之前没有肿病进展发生死亡能否记为DFS事务（疾病复发）或
10、应在统计分析中进展审查。全部关于死亡的统计分析方法均有确定局限性。看似较小产生偏倚的方法是将全部死亡均认为由疾病复发所致。这个方法的局限性在于潜在地削减了探讨中的统计作用（冲淡了非肿瘤死亡的癌症相关事务）和潜在地、不真实地延长了长期无人视察死亡患者的DFS评价。假如各探讨组长期访视的频率不同或者假如因药物毒性的非随机脱落,后者可能产生偏倚。一些分析将肿瘤相关死亡认为是DFS事务和审查非肿病死亡.这个方法在死亡缘由明确之后可能存在偏倚.而且，任何一个审查患者的方法，无论是死亡还是最终一次访视，均假定经审查的患者与未经审查的患者有同样的复发风险。这个关键的假设需在任何可能的死因上进展细致检查.由于
11、除了癌症之外的死因普遍存在（如探讨早期转移的前列腺癌患者），故审查死因是适当的。2.2、 客观应答率（ObjeCtiVeReSPOnSeRate,0RR）ORR是指病体缩小到达预料值并能持续到预料的最低时限要求的患者比例。应答期通常是指从最初应答开场直至证明出现肿瘤进展这段时间FDA一般定义ORR为完全应答加上局部应答之和。一些申请人已经提议将疾病稳定作为ORR的一个组成局部。而疾病稳定作为一个独立的视察指标被提出来，实际表现为进展时间或无进展生存期的一个组成局部。确定ORR临床和调整意义的重要观点包括应答期、完全应答百分比、治疗毒性以及有关肿痛相关病症的改善。2.3、 进展时间（Timeto
12、Progression,TTP）和无进展生存期（Progression-FreeSurviva1.,PFS）过去，进展时间和无进展生存期很少用作药物批准的主要终点指标。可以清楚地反映出临床获益的病症进展时间很少被评价，但是在良好设计（通常是盲法）的试睑中是一个可信的终点指标.2003年12月，ODAc探讨了TTP和PFS在抗癌药批准中潜在角色，相对于TTP而言委员会更做向于PFS.ODAC建议依靠这些终点指标来选择临床定位,例如完全应答率很低的疾病或当在临床试验中证明生存期获益很困难时。多数患者有明显的病症时，ODAC倾向于视察肿痛应答和病症获益.肿病进展的定义变更相差较大，所以重要的是应在方
13、案中加以具体地具体说明.、PFS作为支持药物上市的终点指标PFS作为支持抗肿痛药上市的一个终点指标，其优缺点在表1中已列出.PFS的优点在于它能反映肿瘤的生长（这个现象可能反映了肿瘤相关疾病或死亡的因果联系），可以于生存获益证明前被评价，不会受到后续治疗的潜在的易混淆的影响（除非血液标记物的恶化导致先于进展变更治疗）而且，PFS的结果比生存期结果出现得更早，因此一个特定的优势，说3个月的平均改善代表一个比稍后发生的3个月平均生存获益更大的（因而更易被发觉）风险比改善.但是，PFS作为很多不同恶性肿瘤的生存期替代指标很难正式确认。数据通常对生存期和PFS结果的关联性不能充分进展有力评价。肿痛试改
14、规模经常偏小，证明现有药物的生存获益通常有限.PFS作为支持药品上市许可的终点指标角色随不同肿痛而变更.在一些状况下，PFS延长可能是一个支持药品常规批准的可承受的临床获益替代终点指标，在其它状况下，它可能作为加快通过的反映临床获益的替代指标。需重点考虑的是治疗效应大小、治疔中的毒性方面、临床获益以及可利用治疗的毒性.这些观点将结合具体病种在以后的指导原那么中加以探讨.、PFS试验设计问题关于在方案和统计分析方案中加以细化PFS的评价、视察和分析等方法学是重要的。在方案中细致定义肿瘤进展标准也特别重要。这里没有定义进展的权威的常规标准.申请人用过很多不同的标准，包括RECIST标准在绝大多数已
15、公开出版的PFS标准中提及的主要纲要应在方案和统计分析方案中用其它细微环节加以补充。为防止出现偏倚，访视和放射性评价应留意组间均衡性特别重要.探讨应尽可能采纳盲法.当患者或探讨者的评价作为进展终点的组成局部时，盲法探讨尤为重要.FDA和申请人就方案、CRF表上数据记录、统计分析方案（包括缺失值分析和方法审查）以及如可适用的一个独立的终点指标复审委员会操作流程（附录4有相关探讨）等预先达成一样是很重要的.反复访视频率的结果已争辩过。频繁定期的评价取决于肿瘤分期分型，以保证多数进展事务能通过放射扫描检查出来，而不是病症事务。这种方法增加了探讨的费用和难度,也包括增加了探讨者数据收集负担和患者的扫描
16、数量，而且不能反映临床操作标准。、PFS的分析PFS分析因缺失值变得困难。方案应具体说明制定每个患者恰当评价的具体内容特别重要（例如一次访视按方案完成对肿瘤的全部评价）。分析方案应大致描述各治疗组随访充分的比拟,并应具体说明关于审查到随访不完整或有缺失时应如何处理。例如，假如先于进展事务前缺失一次或更多的随访评价,进展事务应如何确定日期？分析方案具体说明主要分析和一个或更多的敏感分析特别重要。例如，在前述例子中，主要分析可能将视察到进展的实际日期作为进展日期。敏感分析可能将最终一次充分评价的访视作为进展日期.虽然两种方法都存在问题（最好的解决方法是缺失值一个也没有），假如结论得到主要分析和敏感分析结果的支持，该结论仍可能是有效的.假如申请人能足以支持其它方法，也可考虑。分析方案应评估超过预期固定的随访时间的死亡患者例数诸如这种死亡的不均衡可能使得PFS视察出现偏倚，
