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1、乙型病毒性肝炎抗病毒治疗药物探讨进展2012071227马秋君【摘要】目前，乙型病毒性肝炎已经引起世界性的广泛关注，而我国又是世界上感染乙型肝炎病毒人数最多的国家，因此，乙型病毒性肝炎治疗药物备受瞩目。现用于治疗乙型病毒性肝炎的抗病毒药物主要有核昔类似物、干扰素、免疫调整剂及中草药等。本文就近年来乙型病毒性肝炎抗病毒药物的治疗应用状况进行了简洁概述。【关键词】抗病毒；乙型病毒性肝炎；药物治疗乙型病毒性肝炎由乙型肝炎病毒(HBV)引起，以肝脏炎性病变为主并可引起多器官损害，已成为严峻威逼人类健康的世界性疾病，也是我国当前流行最广泛、危害性最严峻的一种传染病。HBV主要侵扰儿童及青壮年，一些患者可
2、转化为肝硬化或肝癌。我国是世界上HBV感染人数最多的国家,2005年首次将病毒性肝炎、艾滋病、肺结核、血吸虫病并列为危害最严峻的四大传染病之一。乙型病毒性肝炎给患者、家庭和社会带来了巨大的精神压力和沉重的经济负担，同时也引发了一系列社会问题。据中国药学会公布的数据，2003年全球肝炎治疗药物市场总量为45亿美元，其豆合年增长率预期为5.4%,据此推算，至2008年全球肝炎药物市场可达62.75亿美元的规模巩现对目前世界上已经上市的乙型病毒性肝炎的治疗药物探讨进展作一简介。1核仔类似物核仟类似物是一类高效的抗病毒药物，迄今大多数有效抗病毒药物都属于核昔类。由于其抗病毒作用强，不良反应少，可以口服
3、，运用便利，化学结构简洁，并可人工合成等优点，成为抗病毒药物探讨领域中的热门课题。近年来，用于抗病毒的新的核昔类似物主要有拉咪吠咤(1.amiVUdine)、泛普洛韦(FamCiCIoVir)、阿糖腺普(Vidarabine)、洛布卡韦(1.obUCaVir)、利巴韦林(RibaVirin)、无环鸟普(阿昔洛昔Acyc1.ovir),丙氧鸟昔(更普洛韦GanCiC1.OVir)等1即。以下举出三个例子:1.阿德福韦酷(ADV)：作为近年新合成的腺嚓吟类核甘类似物,具有抗逆转录病毒、嗜肝病毒和疱疹病毒的广谱抗病毒作用，成为核甘类似物抗病毒冶疗的新宠。它能够抑制HBVDNA聚合筋的活性，从而抑制H
4、BV的第制与增殖。在临床试验中，阿德福韦酯不但能有效地抑制新感染的HBV,而且可抑制对拉米夫定具有抗药性的病毒突变株以及另一种称为“precoremutant”的HBV突变株。该药可用于存在活性病毒复制的成人HBV感染，发生持续的血清转氨酶上升或病理学、病毒学、生化学、及血清学转化活性的慢性乙型病毒性肝炎患者，以及病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续上升的肝功能代偿期成年慢性乙型病毒性肝炎患者，因此，临床主要用于e抗原(HBeAg)阳性或HBeAg阴性但e抗体(HBe抗体)阳性(或HBVDNA活性增加)的慢性乙型病毒性肝炎患者，肝移植术前或术后的乙型病毒性肝炎患者，出现拉米夫定耐药病毒株的乙型病
5、毒性肝炎患者。干扰素的应答率低，且可产生短暂性肝病加重现象，故不适于严峻进行性肝病及伴有感染或免疫抑制的患者。拉米夫定停药后易复发，可引起HBV变异而产生耐药性。阿德福韦酯对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的HBV病毒株也有很强的抑制作用司。与拉米夫定相比，慢性乙型病毒性肝炎患者服用阿德福韦酯后表面抗原转阴率高、反跳率低，且副作用少、耐受性好，具有非常广袤的临床应用前景。2 .拉米夫定（IamirIVUdine）：这是近年来抗HBV药物中探讨最早、影响最大、抑制作用最强、最具代表性的药物，与干扰素作用的不同之处在于其不影响机体的免疫系统。它最早应用于治疗艾滋病2以后发觉其用于HBV和获得性人类免疫缺陷病
6、毒（H1.V）混合感染患者，有明显抑制HBV的作用，作用快速且无细胞毒性、肾脏毒性，因此目前被广泛用于治疗慢性乙型病毒性肝炎。但是，拉米夫定的HBV抑制作用是可逆的，停药后HBVDNA乂反复出现，低于或相当于基础水平团。拉米夫定口服汲取良好，在肝细胞内磷酸化为三磷酸拉米夫定，通过抑制HBVDNA逆转录前和DNA多聚酶的活性而起特异性抗HBV作用。但随着拉米夫定应用面的拓宽，HBVDNA聚合酣基因突变株被选择出来，国内外相继报道，长期用药后其耐药率已达到69%o3 .泛昔洛韦（famcic1.。Vir）：它是近年来新上市的核首类广谱抗病毒药，具有较强抗HBV活性，但疗效低于拉米夫定，仅可使HBV
7、降低1个对数单位，且用药后耐泛普洛韦变异株的出现早于拉米夫定变异株。由于耐泛昔洛韦变异样发生于HBV基因非保守区，且部分患者对该药治疗无反应，故目前主见与其他抗HBV药物和免疫调整剂联合应用，也可同拉米夫定联合应用，提高单用抗HBV药物的抗病毒效率网。泛普洛韦可有头痛、恶心和腹泻等不良反应，程度很轻，发生率亦不高。新的核件类似物有以下共同特点:药物的作用机制主要是抑制DNA多聚酶和逆转录酶，与核昔酸竞争性掺入病毒的DNA链，终止DNA链的合成，因此可以抑制病毒的复制：快速、有效地降低血清HBVDNA水平：可以改善肝功能及肝组织学病变：不良反应少而轻；可以口服，运用便利。核苗类似物治疗慢性乙型肝
8、炎的疗效是确定的,其抑制病毒作用强、副反应轻、运用便利及可用于肝功能失代偿患者是其优势，然而其在乙型病毒性肝炎的治疗过程中，亦有不足之处：短期治疗，停药后复发率高：长期治疗可发生病毒变异，病毒变异率随着疗程延长而上升，病毒变异可引起耐药，使HBVDNA可以重新出现及上升、AT1.重新出现异样，引起病情的恶化。这也使临床医生在应用核件类似物治疗时倍感困惑。2干扰素干扰素(INF)是人体受各种诱导物刺激而产生的一类具有多种生物活性的糖蛋白，INF与靶细胞膜上的特异性受体结合后，发生构型改变，通过一系列函促反应，向细胞核内传递信息，使细胞的INF激活基因(SIGS)被激活，产生抗病毒蛋白和免疫调整因
9、子，具有抗病毒和增加人体免疫力的双重作用也IFN有a、B、3种,分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生，具有抗病毒、抗细胞分裂和免疫调整活性。用于病毒性肝炎治疗的主要是IFNa。IFNa是目前国内、外公认治疗病毒性肝炎有效的药物。IFNa主要有四大生物学作用：抗病毒、抗细胞增殖、免疫调整和抗肝纤维化作用。IFNa的作用机制包括两条途径:干脆抗病毒作用和免疫调整作用，其干脆抗病毒作用是抑制HBV的豆制，主要作用靶位点是HBVDNAc同时还可以抑制病毒蛋白的表达，表现为HBV及乙型肝炎e抗原(HBeAg)均可能转阴。另外，IFNa还通过免疫调整机制,调整机体对HBV的免疫应答，以帮助抗病毒效应
10、。IFNa对病毒性肝炎的疗效确定，可明显提高患者的生存质量，并降低患者经济负担，不失为治疗乙肝的首选药物之一。但其半衰期短等缺点也严峻束缚了其临床应用。近年来开发出的长效干扰素,如聚乙二醇干扰素、白蛋白融合干扰素及干扰素脂质体等，因消退缓慢、运用便利、疗效稳定,其优越性得到越来越多的体现，有渐渐取代一般干扰素的趋势，开发出长效、高效的干扰素也越来越成为病毒性肝炎治疗的重要发展方向。另鉴于干扰素和核仟类似物治疗后均易任发，临床可考虑联合用药。3免疫调整剂很多临床现象表明,慢性乙型肝炎的发展和后果，主要取决于宿主的免疫应答,故应用一些免疫调整剂，是另类清除HBV的方法。目前用于治疗慢性乙型肝炎的非
11、特异免疫调整剂有胸腺肽、胸腺肽1、白细胞介素2和12及左旋味喋涂布剂等，它们对提高抗HBV的免疫功能虽有确定的疗效，但疗效有限，尚待进一步探讨。叫目前的探讨多放在特异性免疫调整剂，因其能提高对HBV特异性免疫功能，可以特异性识别、清除HBV。正在探讨的有前S或S肽疫苗、免疫熨合物疫苗、DNA疫苗等。DNA疫苗是一种新型的免疫方法，将含编码外源蛋白基因的质粒DNA干脆导入动物组织，外源基因于体内细胞表达后，表达产物被机体细胞提呈，刺激机体产生相应的抗体和细胞毒性T淋巴细胞，介导体液及细胞免疫应答。免疫调整剂用于治疗病毒性肝炎不仅效果良好，而且具有以下优点:副作用极少：适应证广泛，可用于嗜肝病毒感
12、染所致的慢性肝炎、肝硬化、急性肝衰竭等,无禁忌证；获得的病毒学应答具有持续性,不易反弹；停药后仍具有延迟的抗病毒效应：与其他抗病毒药物联合可提高应答率。4中药治疗在祖国传统医学中，不少中草药都具有确定的抗病毒作用。蔡雄等用苦参素注射液治疗慢性乙型病毒性肝炎90d后，患者HBeAg阴转率为44.4%,HBVDNA阴转率为45.3%,疗效与干扰素比照组无显著差异，提示苦参素有望成为治疗慢性乙型病毒性肝炎的有效药物。应用一些清热解毒、活血化瘀的中草药对乙型病毒性肝炎的治疗也有较好的疗效。如草果、黄连、叶下珠、北山植、虎杖、猪苓和大黄等具有抗HBV活性，目前用于治疗乙型病毒性肝炎的制剂有苦参素、齐墩果
13、酸片、茯苓多搪、猪苓多糖等。5药物联合治疗应用几种抗病毒药物联合治疗慢性乙型病毒性肝炎，能提高疗效Ua230例HBeAg阳性患者随机运用拉米夫定52周或干扰素16周或联合应用干扰素16周加拉米夫定24周治疗，结果联合治疗组HBeAg血清学转换率(29%)高于单用拉米夫定(19%)或干扰素(18%),但统计学上无差异；联合治疗对血清A1.T水平居中者好像更为有效，其不良反应与单用干扰素相同。国内有人用胸腺肽时完全应答率为40%,随访12年的应答率为50%=另外有文献报道，干扰素和泛昔洛韦联合治疗、拉米夫定和其他核什类似物联合治疗，都取得了不错的疗效。具有协同作用的药物的联合治疗，不仅可防止停药后
14、部分患者重新出现HBV复制、HBVDNA阳性和A1.T上升等不良现象】，而且可提高抗病毒药物的临床疗效，为抗病毒治疗供应了新的有效手段。总之，抗病毒治疗疗效的影响因素是多方面的，远期应答率不够理想，耐药现象也越来越突出。HBV耐药至少与下列6个因素有关：病毒突变频率；抗病毒药物靶位点的内在突变实力；药物的选择性压力（抗病毒活性越强，耐药性越简洁出现）：病毒复制的强度和频率（病毒载量越高，耐药性越简洁出现A）；突变株的复制力（一些突变株熨制力较弱，须要其他的补偿突变）：复制空间的限制（假如新生的肝细胞数量大，耐药性就更易出现）.因此，必需兼顾各种因素，有长期不懈的决心来对抗疾病。多种药物的联合治
15、疗、抗病毒药导向治疗、耐药治疗、基因治疗、疫苗治疗都是今后抗HBV治疗探讨的重要课题。随着对病毒分子生物学、病毒基因组序列和病毒宿主细胞相互作用等探讨的发展，乙型病毒性肝炎的治疗确定会有很好的前景。参考文献1范江虹，慢性乙型病毒性肝炎免疫治疗药物的探讨进展J国外医学药学分册，2002,29（4）：222-228.2谷莹，逢凤娇.抗乙肝药物探讨进展J.辽宁医药，2007,22（3）:25-29.3袁雯霞，黄建荣.重型乙型病毒性肝炎的临床治疗现状及进展.现代好用医学，2010,22（1）：24.4 Co1.1.ectiveNameADHOCInternationa1.SteeringCommitt
16、eeCo1.1.ective-Name.Arandomizedp1.acebo-contro1.1.edtria1.ofadefovirdipivoxi1.inadvanceHIVinfection:theADHOCtria1.J.HIVMed,2002,3:229-238.5 De1.augerreC,Marce1.inAG,ThibauhV,PeytavinG,eta1.HumanimmunodeficiencyVirus(HIV)Type1reversetranscriptaseresis1.ancemutationinhepatitisBVirus(HBV)-HIV-CoinfectedpatientstreatedforHBVbinedwith1.amivdineJ.
