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1、中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求（试行）（征求意见稿）为满足中药配方颗粒的临床使用需求，规范中药配方颗粒的标准研究，体现中药配方颗粒质量控制的特点，参照国家药监局中药配方颗粒质量控制与标准制定的技术要求，结合中药配方颗粒工作实际，制定本技术要求。一、基本要求中药配方颗粒是由单味中药饮片经水加热提取、分离、浓缩、干燥、制粒而成的颗粒，在中医药理论指导下，按照中医临床处方调配后，供患者冲服使用。（一）具备汤剂的基本属性中药配方颗粒的制备，除成型工艺外，其余应与传统汤剂基本一致，即以水为溶媒加热提取，采用以物理方法进行固液分离、浓缩、干燥、颗粒成型等工艺生产。（二）符合颗粒剂通则有关要求除另有
2、规定外，中药配方颗粒应符合中国药典现行版制剂通则颗粒剂项下的有关规定。根据各品种的性质，可使用颗粒成型必要的辅料，辅料用量以最少化为原则。除另有规定外，辅料与中间体（浸膏或干膏粉，以干燥品计）之比一般不超过1:1。（三）符合品种适用性原则对于部分自然属性不适宜制成中药配方颗粒的品种，原则上不应制备成中药配方颗粒。二、研究用样品及对照物质的要求（一）研究用样品研究用样品应具有代表性，所用中药材产地应覆盖品种生产拟采用中药材的道地产地或主产区，每个中药材产地的样品不少于3批，并对样品批次数量从产地环境条件、质量水平等方面的代表性进行合理评价，至少应收集15批以上中药材样品，经相关专业技术人员鉴定合
3、格后，制成中药饮片和“标准汤剂其中至少有3批应达到商业规模的量，以满足备案用样品的要求。样品保存应符合各品种项下的贮藏要求。所有样品均应按要求留样。（二）对照物质标准制定应使用国家法定部门认可的对照物质（包括对照品、对照提取物和对照药材）。若使用的对照物质是自行研制的，应按照相关要求向食品药品检验检测研究院报送相应的对照物质研究资料和对照物质实物样品。三、原辅料要求（一）中药材供饮片生产用中药材应符合现行版中国药典、其他国家标准或其他省级中药材标准中的相关规定。应固定基原、采收时间、产地加工方法、药用部位等并说明选择依据。（二）中药饮片1 .供中药配方颗粒生产用饮片应符合现行版中国药典、其他国
4、家标准或中药饮片炮制规范及标准等省级中药饮片炮制规范中饮片相关要求及炮制通则的规定，其中中药饮片炮制规范及标准和其他省份中药饮片均有收载的同名品种，应优先执行中药饮片炮制规范及标准的要求。企业应结合中药材实际质量情况和工艺控制水平制定企业内控标准及关键控制指标，并提供三批检验报告书。2 .应明确中药饮片炮制方法及条件，明确关键生产设备、规模、收率及辅料、包材、包装、贮藏条件等，说明相应的生产过程质量控制方法。（三）提取用溶媒中药配方颗粒提取用溶媒为制药用水，不得使用酸碱、有机溶媒。（四）药用辅料供中药配方颗粒生产用辅料应符合药用要求，并提供相关的证明性文件、来源、质量标准、检验报告书及选用依据
5、。（五）直接接触药品的包装材料和容器直接接触药品的包装材料或容器应符合药用要求，并提供相关的证明性文件、来源、质量标准、检验报告书及选用依据，必要时应进行相容性研究。四、标准汤剂要求中药饮片是中医药发挥临床疗效的重要药用物质，其安全性、有效性已得到广泛认可，其习用方式以汤剂为主。单味中药配方颗粒是单味中药饮片的水提物，为使中药配方覆粒能够承载中药饮片的安全性、有效性，需要以标准汤剂为桥接，该标准汤剂为衡量单味中药配方颗粒是否与其相对应的单味中药饮片临床汤剂基本一致的物质基准。标准汤剂中的标准”主要涵盖了投料中药饮片的道地性、提取工艺的统一性及质量控制的严谨性。研究表征标准汤剂，需由不少于15批
6、有代表性的原料，遵循中医药理论，分别按照临床汤剂煎煮方法规范化煎煮，固液分离，经适当浓缩制得或经适宜方法干燥制得后，测定其出膏率、有效（或指标）成份的含量及转移率等，计算相关均值，并规定其变异可接受的范围。中药配方颗粒的所有药学研究均须与标准汤剂进行对比。（一）研究表征标准汤剂用原料供研究表征标准汤剂的原料包括中药材及其中药饮片,除应符合上述“研究用样品”的要求和“原辅料要求”外，其中药饮片规格应与中国药典和中药饮片炮制规范及标准一致。（二）研究表征标准汤剂用汤剂的制备由单味中药饮片制备其汤剂，包括煎煮、固液分离、浓缩和干燥等步骤，应固定方法、设备、工艺参数和操作规程。3 .煎煮在充分研究古今
7、文献的基础上，考虑中药药性、药用部位、质地等因素，并参照原卫生部、国家中医药管理局医疗机构中药煎药室管理规范（国中医药发（2009）3号），固定前处理方法、煎煮次数、加水量、煎煮时间等相关参数进行煎煮。煎煮用设备不做统一规定（但不得使用连续回流提取设备），实验报告和申报资料中应注明设备名称及型号。建议每煎使用中药饮片量一般不少于100克，花、叶类等中药饮片可酌减。(1)前处理：待煎中药饮片应符合现行版中国药典规格的相关要求，还应参考传统经验对中药饮片进行必要的处理。例如，视中药饮片质地按中药调剂逢壳必捣，逢籽必破”等要求对中药饮片进行捣碎或破壳的处理，其中破壳率应不低于90%O(2)浸泡：待煎
8、中药饮片应当先行浸泡，浸泡时间应根据中药饮片的质地确定，一般不少于30分钟。(3)煎煮次数：每剂药一般煎煮两次。(4)加水量：由于中药饮片的质地和吸水率相差较大，应根据不同的中药饮片确定加水量。加水量一般以浸过药面2厘米一5厘米为宜，花、草类中药饮片或煎煮时间较长的中药饮片可酌量加水。(5)煎煮时间：煎煮时间应当根据药性及功能主治确定。一般煮沸后再煎煮30分钟；解表类、清热类、芳香类药物不宜久煎，煮沸后再煎煮20分钟为宜；质地较硬的中药饮片可适当延长煎煮时间；滋补类中药饮片先用武火煮沸后，改用文火慢煎约60分钟。第二煎时间可适当缩短。中药饮片药性、功效、质地及吸水性差异较大，当上述参数无法满足
9、医疗机构中药煎药室管理规范的要求时，应酌情加减，并提供数据参数。4 .固液分离(I)分离：应趁热进行固液分离，滤材目数应在100目以上，要固定方法、设备、耗材和条件。（2）混合：将两煎药液混合，备用。5 .浓缩和干燥上述煎煮混合液，一般经浓缩制成规定量的浸膏或经适宜的干燥方法制成干燥品。浓缩可采用减压浓缩方法进行低温浓缩，温度一般不超过65C。干燥采用冷冻干燥或适宜的方法干燥，以保证其质量的稳定和易于溶解及免加辅料。（三）标准汤剂的表征与应用标准汤剂的表征，需用至少以下3个参数。1.出膏率：以干膏粉计算浸膏得率及标准偏差（SD）o均值加减3倍SD（或均值的70%130%）为出符率的允许范围。6
10、 .有效（或指标）成份的含量及含量转移率：制定有效（或指标）成份的含量测定方法，测得各批次标准汤剂中有效（或指标）成份的含量，计算转移率和标准偏差。转移率可接受的范围为均值加减3倍SD（或均值的70%一130%）,根据含量测定得到的有效（或指标）成份的含量，确定含量限度及范围。对于中药饮片标准中规定有挥发油含量测定项目的以及中医临床处方规定“后下”的含挥发油成份的中药饮片，其煎煮液应采用适宜的挥发油含量测定方法测定煎煮液中挥发油含量。7 .特征图谱或指纹图谱：建议采用液相或气相色谱法,比较主要成分色谱峰的个数，规定其相对保留时间等（计算方法另行规定）。用相似度评价软件生成标准汤剂对照特征图谱，
11、并标注其样品浓度（每毫升相当于多少克饮片）。当对照特征图谱相对保留时间难以满足要求时，可用对照药材、对照提取物或多个对照品为随行对照，规定应与随行对照的保留时间一致。中药配方颗粒所有药学研究，包括工艺参数确定、质控方法和指标选择、限度制定等，原则上应以标准汤剂的上述三个（不少于）参数为依据进行对比研究。鼓励采用指纹图谱表征标准汤剂。五、生产工艺要求（一）生产工艺研究1.工艺合理的评价指标中药配方颗粒生产工艺研究应以标准汤剂为对照，以出膏率、主要成份含量转移率、指纹图谱或特征图谱的一致性为考察指标，对原料、中间体及成品制备过程中的量质传递和物料平衡进行全面研究，确定各项工艺参数。2 .提取参照标
12、准汤剂制备工艺放大至商业规模。应对影响质量的主要工艺参数进行研究与评价。明确提取用中药饮片切制（破碎）规格、提取方法、提取温度、加水量、提取次数等主要参数。对于中药饮片含挥发油且其传统煎煮需后下的，商业规模生产时可先行提取挥发油，然后按“标准汤剂”中挥发油含量转移率范围，计算出挥发油加入量，按比例重新加入。3 .固液分离对所选用固液分离方法、设备参数进行考察，确定技术参数。4 .浓缩对所选用浓缩方法、温度、真空度等进行考察，明确对考察指标的影响，确定技术参数。5 .干燥对所选用干燥方法、设备及其工艺参数进行考察，明确对考察指标的影响，确定技术参数。若干燥过程中需要使用辅料，应对辅料的种类及用量
13、进行考察，确定辅料品种及最小用量。6 .成型应进行制剂处方和成型工艺研究，包括辅料的种类和用量、制粒方法、干燥方法、设备及其技术参数、成品得率、包装材料等，明确辅料的种类、用量和各项工艺参数以及直接接触药品的包装材料。制剂处方可适当加入辅料进行调整，以保证建立统一固定的颗粒与中药饮片折算关系，方便临床调剂，并考虑辅料使用量最少化，除另有规定外，辅料与中间体之比一般不超过1.:1.o7 .生产工艺的确立根据提取、固液分离、浓缩、干燥和成型工艺研究结果，建立中药配方颗粒生产工艺，明确各项工艺参数，制定放大生产方案。（二）生产试脸与过程控制根据放大生产方案，进行3批以上中药配方颗粒生产试脸，根据商业
14、规模试验或验证批次数据，结合研发试验批次数据综合评价，确定各项生产工艺参数，明确生产过程质控点及控制方法，建立生产工艺规程。（三）中间体要求在制备中药配方颗粒过程中，符合要求的中药材制成中药饮片后，根据中药配方颗粒生产工艺要求，应在工艺规程中建立投料方案。可制定混批调配等处理方法，以解决原料质量波动问题；然后按照规定的工艺，经提取、分离、浓缩后得到中间体，并制定适宜的生产工艺规程。应制定中间体标准，并须与标准汤剂进行对比。以表征标准汤剂的参数作为商业规模中间体的各项指标理论值，通过生产放大后，确定生产的实际工艺参数，制定中间体出膏率、含量上下限范围、特征图谱或指纹图谱。（四）量质传递要求通过中
15、药材质量考察、中药饮片炮制、标准汤剂、制备工艺等项研究，明确关键质量属性。以出膏率、含量及含量转移率、特征图谱或指纹图谱、浸出物等的值为表征，详细说明生产全过程的量质传递情况，设定可接受的变异范围及理由，从原料到中间体到成品生产全过程的量质传递应具相关性、可行性和合理性。（五）清洁工艺应严格按照药品生产质量管理规范（GMP）要求进行清洁。六、标准制定的要求为了有效控制中药配方颗粒生产各环节的质量，应分别建立中药材、中药饮片、中间体（浸膏或干膏粉）和成品的标准，实现全过程质量控制。标准研究应符合中药质量标准研究制定相关技术要求的规定。根据中药配方颗粒的特点，加强专属性鉴别和多成分、整体质量控制。应建立与药效相关的活性成分或指标成分的含量测定项，并采用指纹图谱或特征图谱等方法进行整体质量评价，必要时可建立生物活性评价方法。标准研究中，应进行原料、中间体、成品与“标准汤剂”的比对研究，以明确关键质量属性，并说明生产全过程量值传递和各项指标设定的合理性。中药材、中药饮片的标准应参照国家药品标准工作手册中相关技术要求制定，其中薄层色谱鉴别、含量测定、指纹图谱或特征图谱等项目设置应与中药配方颗粒质量标准具有相关性。对于来源复杂的原料药材,必要时采用DNA分子鉴别技术进行物种真伪鉴别。中间体标准参照中药配方颗粒的标准制定。生产用中药材和中药饮片的质量标准，当原标准发布机构对质量标
