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1、2024儿童病毒感染与热性惊厥相关研究进展（全文）摘要热性惊厥是儿童惊厥最常见的原因，目前认为热性惊厥的发病机制涉及多种因素，国内外相关研究多关注遗传易感性，而环境因素的作用，尤其病毒感染则是被相对忽视的领域。儿童是各种病毒感染的高发人群，很多病毒的感染易致高热，当超过个体惊厥体温阈值时，可诱发热性惊厥；此外，病毒感染引发机体生成的炎症细胞因子，通过血脑屏障影响神经细胞，促使惊厥的发生。该文综述了儿童多种病毒感染所致热性惊厥的临床特点及发生机制，如人疱疹病毒-6型、呼吸道病毒（流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、新型冠状病毒等）、胃肠炎相关病毒（轮状病毒、诺如病毒等）、肠道病毒等，以助临床医生了
2、解热性惊厥中不同病毒感染的作用。热性惊厥UebriIeseizures,FS）是指伴有发热（肛温38.5C,腋温二38.0tC）口无中枢神经系统感染证据的惊厥，是儿童惊厥最常见的原因，具有年龄依赖性，多见于6月龄5岁，患病率为2%5%1根据患儿惊厥发作的临床特征，分为单纯性热性惊厥（SimP1.efebri1.eseizures,SFS）-,复杂性热性惊厥（COmPICXfebri1.eseizures,CFS）。SFS占70%80%,表现为全面性发作，持续时间15min旦同一热程中发作仪一次；CFS占20%30%,表现为局灶性发作，持续时间15min或同一热程中发作超过一次,热性惊厥持续状态
3、（febri1.estatusepi1.epticus,FSE)是CFS的一个亚型，指FS发作持续时间30min或反复发作、发作间期意识未恢复达30min以上1;FSE患儿有多次惊厥的可能，且更易发展为癞痫，提示预后不佳2)。FS的确切发病机制尚不明确，可能是发育中的中枢神经系统易受发热影响，以及环境和遗传等潜在危险因索的诱发。目前研究较多的是遗传因素，已有报道发现有FS家族史者发生FS风险更高3、同卵双胞胎发生FS致性高于异卵双胞胎4、FS相关染色体及基因位点的相继定位等|5,6。环境中感染因素也不可忽视,高达82%的FS患儿发热原因是病毒感染。有研究指出FS冬季高发，并表明该季节性特点与某
4、些呼吸道病毒感染相关8;此外，疫苗接种，如轮状病毒疫苗，会降低患儿感染率，减少FS的整体风险91本文就不同病毒感染所致FS的临床特点及产生机制进行综述。1不同病毒感染与儿童热性惊厥1.1 人疱疹病毒-6型(humanherpcsvirus-6,HHV-6)在欧美国家，HHV-6是最常见的与FS相关的病毒。该病毒易感年龄为6月龄到2岁，而这正是FS的好发年龄段CMi1.1.ichap等10回顾性分析了1924年至1964年发表的有关HHV-6感染与FS的文献，在3168例FS患儿中，HHV-6感染率为4%;而在581例HHV-6感染患儿中,FS发生率高达22%o由于当时病原学诊断的局限性，这项研
5、究中HHV-6的诊断大部分是基于临床诊断,Mohammadpour等11回顾性分析了1994年至2014年发表的文献报道，这些研究通过病毒培养、免疫荧光法、PCR等病原检测方法，发现FS患儿HHV-6感染率为6%43%.除以上发现外，有一项多中心前照性研究纳入169例FSE患儿进行HHV-6、HHV-7PCR及免疫荧光抗体检测，发现54例(32%)患儿检出HHV-6,仅12例(7.1%)患儿检出HHV-7,表明HHV-6感染与FSE的发病密切相关；由于FSE通常与神经系统的损伤有关，特别是继发激叶癫痫，故该研究认为HHV-6感染可能会增加FSE发生的风险，从而损伤FS患儿海马，继发瓶叶癫痫12
6、。HHV-6具有嗜神经特性，对免疫抑制或免疫功能正常的患儿造成中枢神经系统的严重感染，引起急性脑炎或脑病；有研究认为FS可能是HHV-6相关脑炎或脑病的前驱表现，但在FS患儿脑脊液中检测到HHV-6的相关报道并不多10,11。然而，近来一项多中心横断面研究发现,HHV-6在FS患儿中的感染率与有发热而无惊厥的对照患儿一致13。HHV-6感染可能会导致更严重的FS形式，并可能是继发性癫痫发生的一个危险因素，后续需要大样本、多中心、更K期的队列研究，包括对脑脊液和脑组织标本的进一步研究，以明确HHV-6感染对FS患儿的影响。1.2 呼吸道病毒在亚洲地区，常见的的病毒与FS相关是流感病毒(inf1.
7、uenzavirus,IFV),与流行季节有关14。一项中国香港的研究结果显示IFV-A感染患儿的FS发生率以及FS患儿的IFV-A感染率分别为19.5%、17.6%,认为相比其他呼吸道病毒，IFV-A与FS才更高的相关性15。基于土耳其、韩国的研究数据，FS患儿的IFV感染率分别高达31.7%、52%7,14jo上述IFV感染患儿中的FS发生率及FS患儿中IFV的感染率，均表明IFV感染在FS病因学中的重要地位。另外，ChiU等15研究显示IFV-A感染所致CFS的比例(23/81,28%)明显高于副流感病毒(ParainfhIenZavirus,P1.V)及腺病毒(adenovirus,A
8、dV)感染组总和(3/36,8.3%),对年龄、性别、FS家族史、发热热蜂及发热持续时间调整后进行多因素1.ogistics回归分析，结果表明IFV-A感染是FS发生的危险因素。Tang等16发现IFV-A感染组较非IFV-A感染组具有年龄更大、惊厥时体温更高、发热与惊厥发生的间隔更短等特点，但两组的CFS患儿比例无明显差异。上述两项研究结果不同的原因可能是：一方面，Tang等16将FS患儿分为IFV-A感染组及非IFV-A感染组，非IFV-A感染组包括PIVAdVs呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytia1.virus,RSV)等其他常见呼吸道病毒，存在混合感染的影响，而Chi
9、U等15则是将感染率最高的三种呼吸道病毒进行一一比较；另一方面，Chiu等15J的研究开展于流感流行高峰期，IFV-A感染患儿例数多，存在一定的数据选择偏倚。以上研究都是用免疫荧光抗原检测技术，敏感性欠佳，近年来有研究对FS患儿进行呼吸道病原体多重PCR检测，发现FS患儿中AdV.鼻病毒(rhinovirus,RV)感染更为多见，而非IFV感染17。因此，流行年份、地域、人种及检测方法的差别可造成FS患儿呼吸道感染常见病毒谙不同，导致相关研究结果不一致。也方研究专门探讨AdV在FS中的作用。Huang等18回顾性分析AdV阳性并伴有中枢神经系统症状或体征的患儿临床特点，发现近一半患儿(48%)
10、诊断为FS。通过多伦多某大型医院的微生物数据库，SChWara等I1.9分析2000年至2016年与AdV感染相关的中枢神经系统疾病患儿临床资料，发现AdV感染FS患儿中，CFS占92.3%,FSE占61.5%;由于是回顾性研究，当地医师般仅对出现严重临床表现的患儿进行病原学检测，而许多与AdV感染相关的SFS儿童可能会因为无法进行微生物检测而无法确诊，故这些发现尚不足以证明AdV感染对CFS的倾向。RSV感染的FSE患儿可能更易出现神经系统后遗症。Uda和KitazaWa20发现在19例RSV感染的FSE患儿中，6例出现短期神经功能受损以及神经系统后遗症，而80例RSV阴性的FSE患儿均未出
11、现中枢神经系统受累症状或体征；在明确没方RSV感染导致毛细支气管炎或肺炎的干扰因索后，研究者提出RSV感染的FSE患儿出现神经系统后遗症的风险更高。2019年底发现的新型冠状病毒(SCVCrCacuterespiratorySyndrOmecoronavirus2,SARS-CoV-2)感染已构成世界范困的大流行。研究发现SARS-COV-2大流行期间意大利大型医院儿科急诊就诊人数大幅减少，与以往同期相比，FS患儿就诊人数却增加3倍，然而采用PCR法检测25例FS患儿，仅2例SARS-CoV-2阳性21。较多研究评估儿童SARS-CoV-2感染后神经系统表现，Di1.ber等22的单中心研究结
12、果显示382例SARS-CoV-2感染患儿的FS发生率为24%(9382);Garazzino等23开展的多中心研究显示168例SARS-CoV-2感染患儿仅有2例出现FS发作(1.2%)。上述研究的SARS-CoV-2感染FS患儿短期内均无神经系统后遗症，预后良好。SARS-CoV-2的不同变异株感染患儿存在不同的临床表现。奥密克戎变异株大流行期间，瑞典SARS-CoV-2感染病例中而达98%为奥密克戎变异株，瑞典学者1.UdvigSSOn24报道3例SARS-CoV-2感染患儿出现发热伴惊厥表现，其中1例出现一次病程多次惊厥发作，1例发作超过15min,该研究提出与既往SARS-CoV-2
13、变异株不同，奥密克戎变异株感染FS患儿临床症状可能更严重。由于奥密克戎变异株感染FS的相关研究较少，目前暂不能断定奥密克戎变异株是CFS的危险因素。1.3 胃肠炎相关病毒这一类病毒最常见的是轮状病毒和诺如病毒，其次为星状病毒和肠道腺病毒等。1982年日本学者MorOoka首次报道轻度胃肠炎相关良性惊厥(convu1.sionswithmi1.dgastroenteritis,CwG)以来，与病毒性胃肠炎相关的惊厥发作逐渐受到国内外学者的关注。CwG是指伴有轻度腹泻症状的抽搐，且无中重度脱水、电解质紊乱以及中高热(腋温38.0I),这种良性惊厥多见于6月龄至3岁婴幼儿，多在起病3d内发作，在一次
14、病程中有反复发作的趋势25。Kang等26可顾性分析轮状病毒胃肠炎住院患儿的临床资料，将其分为无惊厥组、CWG组与FS组，发现FS组从出现症状到惊厥发作的平均间隔时间为(1.308)d,远低于CwG组(2.81.O)d,而CWG组局灶性发作比例(33%)远高于FS蛆(6%)。Ueda等27研究发现轮状病毒感染组(83%)比诺如病毒感染组(58%)更易发生FS,分析比较FS组与CwG组发作特征，发现FS组中有半的患儿(50%)在一次病程中反复发作，而CwG组大多数患儿(75%)在一次病程中反复发作。基于以上研究，相比呼吸道病毒感染FS者，胃肠炎相关病毒感染FS者从出现症状到惊厥发作的间隔时间更长
15、、同一次病程中发作次数更频繁、局灶性发作的比例更高，更接近CwG的特征。Wu等28亦认为病毒性胃肠炎相关的FS与CwG具有相似性，建议将病毒性胃肠炎相关性FS归为非典型CwG的一个亚组。1.4 肠道病毒(enterovirus,EV)EV是手足口病、疱疹性咽岐炎的病原体，具有明显的嗜神经性，大部分研究关注EV感染相关的急性脑炎，较少涉及FS29,30最近的两项的瞻性研究发现FS患儿的EV感染率均低于IFV、AdV等呼吸道常见病毒7,31o韩国学者Han等14基于韩国国家数据库回顾性分析FS患儿的病毒谱及季节性分布，结果显示FS患儿EV感染率为38.9%(1257132337),仅次于IFV(1
16、6809/32337,52.0%);该研究还发现IFV感染在4月份最常见,而EV感染在5月份至7月份最常见，在FS发作高峰期(4月份至7月份)，EV感染与FS具有显著相关性。由干EV的嗜神经性，患儿感染后可出现轻微的神经系统症状，严重者会出现病毒性脑炎，甚至死亡130)。夏季频发FS,可能是EV感染的轻微神经系统表现14。2病毒感染介导热性惊厥发生的机制病毒感染导致FS发生的机制可能包括两个方面：(D体温超过惊厥发作的阚值;(2)病毒感染过程中的细胞因子通过血脑屏障影响神经细胞32,33。发热儿童并不都发生惊厥，超过个体惊厥体温阈值的发热是FS发生的原因之一。常见病毒(如IFV、AdV.PIV等)感染的FS患儿平均热峰达39.2C以廿15。HaUta1.a等34卜设计了一项前滕性病例
