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1、2024伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病临床诊疗专家共识要点（全文）摘要伴有皮质下梗死和白质脑痛的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADAS1.1.）是一种罕见的脑小血管病。为进一步提高临床医生对CDSI1.的临床诊疗水平，促进临床实践的标准化，中华医学会神经病学分会脑血管病学组结合国内外相关领域研究进展，特制订中国伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病临床诊疗专家共识（2022版）。本共识基于当前可获得的国内外最佳证据，采用证据质啾和推荐分级的评估、制订与评价系统，充分考虑患者的意愿和价值观，综合衡肽安全性、有效性、可行性、可及性和成本-效益等因素后形成推荐意见
2、，回答了U个CADASI1.临床诊断、治疗、预后等方面的重要临床问题，以期指导临床医生规范诊断与治疗CADASI1.,对伴花皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（Cerebra1.autosoma1.dominantarteriopathywithsubcortica1.infarctsand1.eukoencepha1.opathy,CADASI1.）的认识，最早可迫溯到1955年VanBogaert报道的“两姐妹快速进展的Binswanger脑病”。1996年，法国研究团队确定19号染色体的NoTCH3基因为本病的致病基因，自此CADAS1.1.的疾病名称被正式确定1。目前CA
3、DASI1.被认为是最常见的单基因遗传性脑小血管病，其主要的临床表现包括偏头痛、卒中发作(以缺血性卒中多见)、淡漠和情感障碍、步态障碍以及认知功能减退等。头惭磁共振成像(magneticrcsonanccimaging,MRI)可见脑白质高信号、多发的腔隙性脑梗死、微出血及扩大的血管周困间除，其中激极、岛叶皮质下以及额上回的白质高信号被认为是本病的特征性影像改变。确诊的“金标准”是基因检测发现影响NOTCH3基因半胱氨酸数目的致病性突变，或者皮肤/脑活组织检杳(活检)证明小动脉平滑肌细胞基底膜出现嗜饿性颗粒物质(granu1.arOsmiophi1.icmateria1.,GOM)2o欧美国家
4、报道称CADASI1.在70岁以下的急性腔隙性卒中患者中患病率为05%1.2%3,韩国的一个急性缺血性卒中的小样本研究发现CADAS1.1.的患病率为4%4o随着临床和基础研究的深入，我们对CADASI1.的认识不断拓展，而随着基因测序技术的广泛应用，越来越多的研究发现部分临床特征符合CADASI1.的患者存在不累及半胱城酸数目改变的NOTCH3基因突变，且其病理结果显示Gc)M的比例也不一致，这些突变的致病性目前仍存在争议5。NOTCH3基因突变累及表皮生长因子样重复序列(epiderma1.growthfactor-HkerePeats,EGFr)的不同部位，与临床表现相关6,7,其中携带
5、R544C突变的CADASI1.患者具方较高的出血风险8,9;但NoCTH3不同基因型与特定表型之间关系的探索尚未得到一致的结果，其对辅助临床诊断和判断预后的价值仍不确定。目前对于CADAS1.1.尚无针对病因的特异性治疗手段，通常遵循脑卒中指南进行管理，以对症支持治疗为主。2020年欧洲神经病学会发表了对单基因遗传脑小血管病诊断及治疗的共识意见，其中涉及CADAS1.1.的临床症状、基因诊断及治疗10。2021年一项针对遗传性脑小血管病合并卒中患者的研究基于既往研究及临床经验提出了简短的临床实践指导11。随着医疗技术和疾病认识水平的不断提升，对于CADAS1.1.的诊断和治疗也带来了新的挑战
6、，上述有限的国外专家共识对于临床工作的实际指导作用尚不能满足临床实践需求，且国内目前尚无针对CADASI1.患者诊断和治疗的指南及共识，亟需制订基于循证医学证据的针对中国CADASI1.患者的临床实践指南C鉴于此，中华医学会神经病学分会脑血管病学组牵头制订了本版本的中国伴方皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病临床诊疗专家共识（2022版）（以卜简称专家共识）。本专家共识制订的目的是提出统一的CADAS1.1.临床诊疗决策，为临床诊疗提供依据，指导广大相关医务工作者的临床实践，推动CADASI1.的发病机制研究及诊疗试验的开展。形成方法本专家共识已在国际实践指南注册平台进行前瞻性注册
7、（编号：IPGRP-2022CN186）,撰写计划书并投稿。通过临床问题遴选、证据检索评价，采用证据质放和推荐分级的评估、制订与评价（thegradingofrecommendationsassessment,deve1.opmentandeva1.uation,GRADE)系统方法(http:/www.gradeworkinggroup.org/)对证据质量及推荐意见进行分级(表1),充分考虑患者的意愿和价值观，综合衡贷安全性、有效性、可行性、可及性和成本-效益等因素后形成推荐意见，经过两轮德尔非调研和两轮面对面讨论达成共识，最终形成共识推荐意见并提交学会外审，按照卫生保健实践指南的报告条目
8、(reportingitemsforpracticeguide1.inesinhea1.thcare)进行报告.本专家共识共涉及CADASI1.诊断和治疗方面的11个临床问题，形成23条推荐意见。经批准、发布和发表后，本专家共识将被按计划传播、实施、评价并定期更新。本专家共识适用于接诊CADASI1.患者的各医疗机构，专家共识的使用人群是各级医院从事神经系统疾病相关工作的临床医师、护士、技术人员及科研工作人员,专家共识的目标患者人群是因CADASI1.相关临床表现就诊的患者。相关术语及缩略语表一、相关专业术语脑小血管病影像学改变的定义按照神经退行性疾病精英中心(CentreSofExce1.1
9、.enceinNeurodegeneration)共同制订的STR1.VE(standardsforreportingvascu1.archangesonneuroimaging)jH12,具体结果判读及定义如下。1 .白质高信号(whitematterhj,perintcnsity,WMH):在T2WI中表现为高信号、T1.W1.表现为低或等信号(不同于脑脊液低信号)的病灶。2 .腔隙:直径为315mm的圆形或卵圆形位于皮质下充满液体的小洞(信号接近脑脊液信号)，源F既往穿支动脉分布区的急性皮庾下小梗死或出血灶。3 .脑微出血：在T2*或磁敏感加权成像序列上可见的圆形、卵圆形边界清楚、均庾的
10、信号丢失小灶，直径通常在25mm,最大可至10mm,在CT、F1.AIR、T1.W1.和T2WI序列相应部位均不可见。4 .血管周围间隙：伴随血管走行的液体间隙，与脑脊液信号相同，当平行于血管走行时为线型，垂直于血管走行时为直径3mm的圆形或卵圆形间隙。二、缩略语表临床诊断相关问题和推荐意见临床问题1：哪些临床症状和体征/线索(redf1.ags/c1.ues)需要怀疑CADASI1.?证据概述1：偏头痛常为CDSI1.的首发症状，起病年龄在30岁左右（584岁均有报道）。来自欧洲的几项研究结果显示，CADASI1.患者的偏头痛患病率达38%75.3%13,14,15,16,17,18,19,
11、20。相较于高加索人群，亚商CADASI1.人群的偏头痛发生率较低。中国内地的报道显示CADASI1.患者的偏头痛患病率为20.3%396%21,22,23,240在偏头痛的类型方面，CADAS1.1.患者大多数为有先兆偏头痛，以视觉或感觉先兆最为常见，亦有部分患者表现为无先兆偏头痛或H典型先兆，如偏瘫先兆、脑干先兆等14,17,18,19,20,25,26。偏头痛的发生与疾病预后无显著相关性14。缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（transientischemicattack,TI）是CADASI1.最常见的临床表现，见于35%85%症状性CADASI1.M15,16,17,18,19,20,2
12、1,22,23,24,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37。首次卒中发病年龄40-50岁居多（20-80岁均有报道），大多数不合并常见的血管病危险因素，且容易复发（平均25次）。最活见的卒中类型为腔隙综合征，病因为小动脉闭塞里；极少数为大血管分布区的梗死，大血管病变与CADASI1.共存的机制尚不清楚。也可表现为无症状梗死，因此梗死灶也可见于部分无症状的CADAS1.1.患者。少数CADASI1.患者可出现颅内出血，在中、韩等亚裔人群中报道较多22,23,24,27,33,36,可为CADASI1.的首发症状。大多数为深部出血，其次是脑叶和幕下出血。多发微出血灶、控
13、制不良的高血压、抗栓药物的应用可能会增加脑出血的风险。此外，R544C突变的患者脑出血的发生率高于其他位点突变的患者33,36。大部分CADAS1.1.患者在疾病后期会出现不同程度的血管性认知功能障碍。与散发性脑小血管病的认知改变规律相似，执行功能减退、信息处理速度变慢、词语流畅性和注意力受损在CADASI1.较为常见，且在病程早期出现38,39,40,41。记忆功能在早期相对保留，随着疾病进展，记忆障碍逐渐凸显。认知功能减退大多会因为卒中更发而进步恶化。在疾病晚期，可出现所有认知域的全面损害。情绪隙碍也是CADAS1.1.患者较为常见的表现42,43,44,45,46,47,48o淡漠为CA
14、DASI1.患者最重要的情绪障碍。在一项纳入132例法国CADAS1.1.患者的研究中，41%的患者存在淡漠，且与抑郁相对独立，表现为行为动机的缺乏、对外界事物兴趣缺乏及H主行为的减少。此外，抑郁也较为常见，还可表现为焦虑、双相情感障碍等，情绪异常的存在与CADASI1.患者生活质依卜降显著相关45,46。其他少见的精神症状包括攻击行为、精神分裂症样症状等。CADASI1.其他相对少见的症状包括可逆性脑病（10%）、癞痫发作（10%）、周刖神经病、视网膜血管异常、脊惭梗死等C此外，UKbioBank研究对超过20万的社区人群进行了NOTCH3基因检测，结果显示，443例存在改变半胱熟酸残基数目
15、的NOTCH3变异（443/2006321.450）,年龄为（55.78.2）岁，远高于既往所认为的CADAS1.1.患病率（英国，4/100000）49。在携带NOTCH3基因突变的443例患者中，28例（6.3%）存在偏头痛，24例（5.4%）有卒中史，4例（0.9%）存在血管性痴呆，22例（5.0%）存在抑郁。尽管携带NOTCH3突变的人群的脑小血管痛影像负荷显著高于对照人群,但仍有近一半的突变携带者直至70岁都未出现MR1.异常49,50。该研究结果提示改变半胱氨酸残基数目的NoTCH3突变的临床表型谱分广泛，从无症状到典型的CADASI1.表型均有可能。因此，无卒中病史或阳性家族史并
16、不能排除CADASI1.诊断，推荐意见1：（1）在症状方面，推荐关注偏头痛、卒中、认知障碍、精神情感症状等表现，但上述症状在人群中患病率高，不具方特异性，因此无论是单一或者联合多个症状都不能可糕地诊断CADASI1.（D级证据，弱推荐）。（2）综合患者发病年龄和临床症状（偏头痛、卒中、认知障碍、精神症状等），对于伴早发卒中或痴呆家族史，不合并危险因素或危险因素控制良好、难以解释的复发性腔隙性卒中，且较早出现认知障碍者需要怀疑CADASI1.,推荐结合影像学及遗传学检查等其他诊断方法来提高诊断的准确性（D级证据,弱推荐）。临床问题2：哪些影像学表现需要怀疑CADASI1.?证据概述2:CADASI1.患者出现影像学异常的年龄及进展速度存在很大的个体型异。早期研究结果显示，所有致病基
