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1、2024儿童肺炎支原体肺炎疑血异常及相关指标的研究进展(全文)摘要近年来，肺炎支原体肺炎患儿并发栓塞或血栓形成的报道越来越多，病情严重者可导致残疾，甚至危及生命。肺炎支原体感染引起的凝血功能障碍和血栓形成影响多个器官，因此需要重视凝血相关指标在重症病例及疑似病例中的预警作用。该文总结近年来国内外肺炎支原体肺炎并发凝血异常及血栓形成的相关研究进展，对肺炎支原体肺炎引起的凝血异常及血液相关指标进行综述，以期早发现、早治疗，防止出现相关并发症，提高患儿生活质量。肺炎支原体(MyCOPIaSmapneumoniae,MP)是-种原核生物，易累及上、卜呼吸道,是5岁以上社区获得性肺炎住院儿童中港检测到的
2、病原体，约占儿童社区获得性肺炎的10%40%1.,近年来，有些MP的病例报道了肺外多系统损害，包括心血管系统、神经系统、消化系统、血液系统、皮肤黏膜等，其中肺炎支原体肺炎(MyCOP1.aSmapneumoniaepneumonia,MPP)伴动静脉血拴形成的报道日益增多，严重者可以致残甚至危及患儿生命2。与血栓形成相关的肺内外并发症高发提示MP感染与机体凝血系统异常有关。MP感染后的血栓可能形成于身体的不同部位,包括上下肢、肠系膜、脾肺、心、脑等，是MPP患儿致死和致残的主要原因之一1,3。本文就MPP患儿的凝血异常及相关指标展开综述，以期对MPP患者的凝血异常有更深入的r解及相关研究的推进
3、。1 MPP导致凝血异常的机制凝血反应是指凝血因子被级联激活，最终形成血凝块的过程，主要包括四个基本环节：凝血系统、抗凝系统、纤维蛋白溶解系统（纤溶）和血管及血细胞，凝血过程中，同时存在的抗凝、纤溶发挥r调步和制约的作用，能保证凝血反应以一定程度在有限的局部进行，不仅可防止血流不止，也可防止血栓形成。凝血作为宿主的基本防御机制，其凝血反应会随着疾病严重程度的增加而增加，井可能对宿主细胞造成损伤4。MPP发生时（尤其重症肺炎）全身炎症反应失控，使机体处于全身或同部的高凝状态，引起微血栓的形成和血管通透性增加，可以造成多系统损害2。而凝血失衡乂能进一步加快炎症反应的进程，加重病情3。MP导致凝血异
4、常的确切机制尚不完全清楚，目前认为主要包括以下几个方面：（1）MP末端的微管结构可分泌多种黏附索（例如P1.、P30）及辅助蛋白，构成”黏附送白熨合物”，黏附于靶器仃，通过细胞膜表面的脂蛋白诱导炎性细胞因子产生，直接导致局部的炎症反应5,6。除呼吸道上皮细胞外，MP可以直接侵害微血管内皮细胞，干扰内皮细胞的保护功能，引起内皮细胞的激活和损伤，导致组织因子上调，暴露的组织因子与血液接触,通过内外源性凝血途径激活凝血因子，导致凝血机制激活、生理性抗凝活性减低以及纤溶系统活性Z降，形成高凝状态1。MP已被证实在体外可黏附并寄生于人红细胞，这一过程可能在一定程度上导致直接溶血并改变细胞膜抗原性，同时促
5、进了MP的肺外传播和支原体血症的形成5）。血行播散的MP可以宜接通过CARDS毒素及表面的多种脂蛋白，诱导肿痫坏死因子-和白细胞介素-8等趋化因子，影响局部血管壁，造成局部血管炎和（或）血栓性血管闭塞6,7。（2）MP具有分子模拟功能，其在此过程中产生的自身抗体和（或）免疫复合物可以激活宿主的免疫系统。抗磷I1.H抗体可能是MP感染后发生分子模拟的产物，该类抗体可以在MP感染的急性期造成血管内皮损伤。MP的前体成分与人体多个脏器（脑、肝、肾、心脏等）存在共同抗原，促使机体产生自身抗原，形成免疫反应复合物，造成交叉免疫反应并引起多种肺外表现1。免痕复合物介导的损伤也可以更好地解释MPP患儿呼吸症
6、状发作23周后发生的迟发性血管病8。其次，MP也可以间接激活补体系统从而引起全身血液高凝状态，继而导致血栓形成6,9。（3）MP产生的脂聚糖可以在体外诱导人单核细胞产生促凝活性，其机制可能为单核细胞表达组织因子与凝血因子，组织因子与凝血因子W/VDa结合启动外源性凝血途径，从而引起机体的高凝状态9。需耍注意,凝血异常及血栓形成相关并发症的发生可能受到多种病理机制的影响。2 MPP患儿凝血相关指标异常凝血异常是多种因素共同作用的结果，血栓形成主要与高凝状态有关，相关指标主要包括：血液黏滞度增高、血小板数量异常与功能亢进、凝血功能增强、抗凝功能被退、纤溶功能异港。2.1 血液黏滞度增高研究证明，凝
7、血系统的稳定高度依赖于红细胞与其流变特性，红细胞压积、血浆黏度、红细胞聚集性和变形性是血液黏滞度改变的主要决定因素10。当血液以高黏滞性为主时，血液流动性降低，促进血栓的形成和血管阻塞。已有相关电子显微镜实验证实MP可以黏附千人红细胞，并产生相互作用5o1.iU等11通过采集血浆和外周血单个核细胞样本进行MP实时荧光PCR试酷来检测儿童MPP病例中的MP血行感染，证实MP不仅可以存在于血浆及血细胞中，也可以黏附于人外周血单个核细胞，以上因素均可能影响血液流动性。MPP患儿的肺部通换气功能障碍导致肺动脉血氧饱和度降低，使红细胞生成索增高，剌激红细胞生成来代偿性增加氧的运输，过多的红细胞也会使血液
8、黏滞度增高。血红蛋白氧携带率降低，二氧化碳潴留，使红细胞胞浆黏度增加，诱发红细胞膜变硬，红细胞变形性降低，聚集性增加。作为原发性非典型肺炎，尤其是重症MPP患儿，红细胞沉降率可明显升高，红细胞沉降率加快也提示血流动力学改变6。临床匕关于MPP患儿红细胞及血液黏滞度的相关研究较少，其在MPP中是否具有预测的临床价值，仍需要更多研究。2.2 血小板血小板是血液中重要的血细胞，可以黏附形成栓子成为血栓的主要成分。血小板也可以活化脱颗粒，从而释放超化因子、黏附蛋白、血管生成调节因子等，促进血小板聚集、加强凝血反应、刺激臼细胞和损伤内皮细胞,进而有利于血栓的形成C因此，血小板数量和功能的异常可导致高凝状
9、态。2.2.1 血小板计数改变MP感染后血小板计数改变的报道较多，但目前观点并不统一。有研究表明，MP感染也是导致患儿发生免疫性血小板减少症的因素之且轻度或无症状的MP感染也可能导致该病发生，这可能与免疫反应增强、抗血小板抗体产生有关12。而感染导致的社区获得性肺炎可以造成继发性血小板增多，并与住院时长、菌血症发生率、并发症及病死率增加有关13。Wang等14报道了1例MPP合并心脏血栓及脑卒中患儿的血小板计数为516X109/1.,高于正常。同时，彳丁研究指出部分恢复期患者的血小板计数随着时间逐渐增高，旦多伴有过度免疫反应和高凝状态，他们推测是急性期血小板-纤维蛋白原复合物在血管损伤部位形成
10、,随着血小板的消耗增加，骨微和肺中未成熟的血小板释放到了外周循环2。血小板计数越高提示炎症程度越高，临床上可以作为判断肺炎严重程度的指标之一。但血小板半衰期较短，数址易受细菌内毒素、炎症反应等多种因素影响，临床研究的不一致可能与样本的选取及样本量方关。2.2.2 血小板形态变化血小板的活性主要与其形态有关，当血小板处于活化状态时，表现为平均血小板体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)、血小板比积(PCT)的改变CPDW、MPV、PCT作为与血小板超微结构、施活性和功能状态密切相关的活性标志物，可以反映血小板的活化状态，在免疫炎症性疾病的诊断及严重程度的评估方面也有一定价值15。MPV能够反映
11、血小板大小，PDW反映血小板体积大小的差异程度，PCT与血小板数、血容量变化ft关Jing等司报道了-项190例诊断为MPP的回顾性研究，包含76例难治性肺炎支原体肺炎(RMPP),RMPP患儿的MPV、平均血小板体积/淋巴细胞(MPV1.R)均高干非RMPP患儿，为进一步评估RMPP的预测因素，对研究数据的分析结果显示MPV1.R529(OR2700,P=OQ1.1)是RMPP发病的显著预测因子。但Kim等17研究结果与其相反，指出MPP是一种低MPV相关的疾病。2.2.3 血小板活化标志物增高血小板活化还体现在表达P-选择素(CD62P)、血小板活化因子(PAF)等血小板活化标志物的增高。
12、CD62P分布于静止的血小板颗粒膜上，血小板活化后随脱颗粒而表达在血小板膜表面，介导和促进血小板黏附、聚集、活化18。PAF是一种具有激活血小板作用的内源性脂质因子，可以作用于多种细胞和组织，促进血小板和中性粒细胞聚集，促使细胞趋化性和化学激动，参与呼吸爆发、蛋白质璘脂化和糖原分解等19。卢琳等20研究表明重症患儿的CD62P升高，对早期识别重症MPP有提示作用，且优于C反应蛋白和乳酸脱氢陶。有研究发现，与健康对照组相比，型症肺炎患者的血小板反应性及活化程度郴显著升高，提示血小板的激活11。另方研究指出血小板与淋巴细胞比值(P1.R)可以更准确地反映机体全身炎症反应程度和免疫状态，旦P1.R越
13、高提示血小板活化程度越而相较于细菌性肺炎患儿MPP患儿的P1.R显著升高21。张芙荣等22也指出P1.R可作为发生重症MPP的独立危险因素。以上异常提示MPP患儿的血小板数量及活性的变化，监测血小板相关参数可以了解血液的凝血状态，也对MPP的严重程度和预后评估有定价值，2.3 凝血因子增加和抗凝功能减退2.3.1 凝血因子凝血是指凝血因子被级联激活，最终形成血凝块的过程，与其同时存在的抗凝发挥了调节和制约的作用，能保证凝血反应以一定程度在方限的局部进行。凝血-抗凝系统的失衡是导致机体凝血异常的主要原因之一。有研究指出部分继发于MP感染的血栓患者体内存在凝血因子皿、因子IX和因子Xi的升高，这些
14、凝血因子的增加有助于血栓的形成2。Wang等23研究报道，肝损害在MP感染患儿中较为常见，MP感染会一过性影响凝血因子n、因子印或因子X的活性，机制可能是肝损害导致消耗性凝血异常。2.3.2 蛋白C系统蛋白C系统是体内重要的抗凝系统，主要包括蛋白C、蛋白S、蛋臼C的抑制物及凝血雁调节蛋白。活化蛋白C(APC)通过灭活凝血因子Va和VDIa抑制血栓形成，送白S作为辅助因子，不仅可以增强活化蛋白C介导的蛋白水解作用，同时可以通过组织因子途径抑制物(TFPI),调节外源性凝血途化，灭活凝血因子Xa并抑制其生成24)。Han等25报道的MP感染并发血栓形成的患儿中存在蛋白C活性升高与蛋白S活性降低1.
15、iu等收集的临床资料中发现5.1%(239)的患者蛋白S活性较低，蛋白C活性正常。有研究报道，在MP感染合并血栓形成时蛋白C浓度呈现一过性下降，可能与其活化消耗有关26.一项MPP患儿的代谢组学分析中发现甘油磷脂代谢可能是参与MP感染发病机制的主要途径之一，甘油磷脂中包含的蛋臼C、蛋白S在MPP患儿血浆中有着明显改变27。蛋白C与蛋白S主要由肝脏合成，儿童MP感染后的肝功能异常报道并不少见，当蛋白C和蛋白S缺乏或活性下降时，可以导致血液的高凝状态28。2.3.3 抗凝血幽抗凝血施也称为抗凝血的出，是人体内主要抗凝血的物质，可以调节血浆中凝血蛋白陶的蛋白水解活性，阻断内源性、外源性凝血途径，发挥
16、抗凝作用，因此体内抗凝血能功能和数域异常也可提示凝血系统异常29。Pachet等30报道了一例急性MP感染并发脾梗死患儿,该患儿体内检测到高滴度的抗凝血施抗体,推测是MP的感染导致了抗凝血的抗体的升高,并可能促进高凝状态和脾动脉血栓的形成.Zhang等26报道的MPP并发心脏多发血栓和肺栓塞的患儿抗凝血艇活性升高至132.2%（正常值：75%125%）0MPP患儿体内抗凝血醐异常的具体机制尚不明确，可能与MP感染后内皮细胞损伤，内外源性凝血途径激活，产生大吊凝血您消耗抗凝血酶有关。肝功能障碍也可能导致抗凝血褥释放出减少或合成异常23。但目前检测抗凝血施UI及抗凝血酶抗体的相关病例较少，仍需进一步研究其与MPP的相关性。2.4 纤溶指标异常2.4.1 D-二聚体D-二聚
