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1、2024年GBA1.基因变异与帕金森病研究进展要点(全文)帕金森病(Parkinsonsdisease)是一种常见的神经系统变性疾病，其病理改变主要是黑质致密部多巴胺能神经元坏死以及胞内-突触核蛋白(a-synuc1.cin,a-syn)异常沉积。尽管帕金森病的发病机制尚不清楚，但随着第个帕金森病致病基因SNCA(a1.pha-synuc1.ein)的发现，遗传因素在帕金森病发病机制中的作用越来越受到重视。目前1.RRK2(1.eucine-richrepeatkinase2)和GBA1.(g1.ucocerebrosidase1)是散发性帕金森病中最常见的风险基因，其中GBA1.变异的发病风
2、险最高1,2。GBA1.基因变异最初发现于常染色体隐性遗传的戈谢病(Gaucherdisease),它是溶酶体贮积症中最常见的一种。GBA1.纯合变异可导致其编码的前萄糖脑甘脂酷(g1.ucocerebrosidase,GCase)活件显著下降，使其底物葩萄糖神经酰胺(g1.ucosy1.ceramide,G1.cCer)在巨噬细胞中蓄积，从而引起戈谢病，有些患者可出现帕金森病样的表现。GBA1.杂合变异是帕金森病的重要风险变异，其携带者在8。岁前患帕金森病的概率约为10%30%,约为非携带者的20倍，不同种族人群中约5%25%的散发性帕金森病患者携带ftGBA1.杂合变异2,3cGBA1.与
3、帕金森病关系密切。文中将对伴有GBA1.杂合变异的帕金森病(GBA1.-PD)的流行病学、临床特征、GBA1.变异可能的致病机制以及针对GBA1.-PD的治疗策略进行阐述。一、GBA1.基因变异在帕金森病中的分布及致病风险不同种族的散发性帕金森病患者携带GBA1.变异的比例有所不同，一般是5%10%,在德系犹太人中比例则可高达10%30%o而在普通健康人群中携带GBA1.变异的比例为1%,在德系犹太人中为5%3o一项针对中国帕金森病患者的荟萃分析结果显示，帕金森病患者携带GBA1.N370S和1.444P等几个变异的频率为3.64%,而在正常人群中仅为0.17%40目前发现的GAB1.变异有3
4、00余种，大多数是错义变异，在帕金森病患者中发现的变异大约有130个5已证明N370S、1.444P、R120W、IVS2+1GAH255Q、D409H、E326K、T369M等与帕金森病发病风险增加相关，以N370S和1.444P最为常见6o不同变异在不同种族帕金森病患者中的分布有所不同，N370S变异在镌系犹太人群中最为常见，占GBAI变异的71.89%,非德系犹太人群中则以1.444P变异为主(33.33%);在欧洲人群中N370S变异的比例(22.46%)略高于1.444P(16.43%),而1.444P变异在亚洲人群中更为普遍4,7,在中国GBA1.-PD中有62.14%为1.444
5、P变异4Ja不同变异对不同种族患帕金森病的风险的影响不同，N370S和1.444P在除非洲人群外均显著增加帕金森病发病风险；N370S增加例系和非德系犹太人患帕金森病的风险，而1.444P仅影响非德系犹太人患帕金森病的风险，且这一影响在亚洲人群中更为显著，中国人群中携带1.444P变异者患帕金森病的C)R值为11.684;另外，如84GG、R496H仅增加德系犹太人群患帕金森病的风险，H255Q、D409H、E326K仅增加欧洲及西亚人群的风险，而R120W与东亚人群相关6oGBA1.变异根据其所引起戈谢病的临床表型分为重度和轻度变异。伴神经系统病变的变异通常被称为重度变异，其中表现为急性神经
6、病变的称为戈谢病-U型，表现为慢性神经病变的称为戈谢病-In型，该类变异包括IVS2+1、84GG、V3941.、D409H、1.444P等；轻度变异如N370S和R496H,一般不引起神经系统损害，称为戈谢病-I型1,8;这些变异均属于致病性变异。另外有些GBAI变异并不导致戈谢病，但可增加帕金森病的发病风险，常见的有E326K、T369M、K7E和D443N9,这类变异被称为良性变异。携带重度变异者患帕金森病的风险是携带轻度变异者的4倍10,而良性变异如E326K和T369M仅稍增加帕金森病的发病风险。不同GBA1.变异类型的残余GCaSe活性存在差异，重度变异残余活性为13%-24%,轻
7、度变异为32%38%,双性变异为54%64%1,11,残余醴活性的高低可影响GBA1.的致病性。二、GBAI-PD的临床特征尽管GBA1.-PD在个体水平临床表现与原发性帕金森病(idiopathicParkinsonsdisease,iPD)差异不大，但在群体水平GBA1.-PD倾向于有以卜.几个特点：(1)发病年龄相对较早12,13;(2)治疗上所需的左旋多巴等效日剂量相对较高9,12;(3)运动症状更严重、进展更快9,12,13,14,15;(4)易出现运动并发症13;(5)出现认知功能障碍、痴呆的风险增加，认知功能下降也较快，主要在工作记忆、执行功能及视觉空间能力方面损告明显9,12,
8、13,15;(6)出现精神症状(妄想、幻觉、抑郁、焦虑等)、自主神经功能障碍、冲动控制障碍的风险增加、程度更重13,16,17;(7)死亡风险增加，生存率下降9,12o在一些前照性研究中发现这种临床差异在帕金森病早期并不明显，而在病程超过7年时逐渐显著，可能是在患病初期存在某种代偿机制，当超过其代偿能力时疾病加速进展12,140也有研究结果表明GBA1.-PD与iPD在某些临床表现如运动并发症方面并无显著差异16“这种研究结论上的繁异考虑可能与帕金森病患者的种族、病程时期、所携带GBAI变异类型等有关。因GBAI变异在帕金森病人群中总体变异频率并不高，所以目前的研究很少有针对某种变异的单独研究
9、，多是根据GBA1.变异的致病性分为良性、轻度、重度变异进行研究。携带重度变异者相较于轻度变升和良性变异具有更高的帕金森病发病风险，临床表现也更为严重10,14,16o目前轻度变异和良性变异对帕金森病临床表现的影响仍存在争议，部分研究结果表明携带轻度变异或良性变异者相较于iPD具有更明显的运动症状及认知障碍9,14,也有研究结果表明轻度变异或良性变异在运动症状、除认知功能以外的非运动症状及死亡风险方面与iPD差异较小9,16,17,有研究发现良性变异E326K对认知功能障碍的影响程度近乎甚至高于致病性GBA1.变异18,其原因尚不清焚，由此可见不同变异可能在病理机制及临床表现上存在差异，这种差
10、异可能会影响临床上治疗策略的选择。三、GBA1.变异增加帕金森病风险的相关机制()自噬和溶醐体功能紊乱GBA1.纯合或杂合变异的致病机制尚不完全清楚，可能是通过功能丧失或毒性功能获得致病，目前较多的证据支持功能丧失的假说。在戈谢病患者的血液和GBAI-PD患者的血液、脑脊液中均发现有GCase活性下降，提示GBA1.变异可导致GCase功能丧失。GCase在溶懒体中发挥作用，醐活性的下降可引起其代谢底物的异常堆积，影响白噬溶酶体通路，降低-syn的处理能力。溶酶体在帕金森病发病机制中的作用越来越受到重视C近来的研究结果表明，大约56%的帕金森病患者存在至少一种溶酶体贮积症致病基因的变异，约21
11、%有两个或以上，提示多个变异的联合可能导致溶酶体功能的异常，增加帕金森病患病风险19,溶醐体贮积症致病基因变异在帕金森病患者中的广泛存在，提示溶酶体功能可能是帕金森病发病机制中的关键因索C(二)线粒体功能障碍帕金森病的发病机制涉及线粒体功能障碍，如线粒体动力学异常、生物能缺陷、电子传递处功能受损和活性氧增加等。在动物模型及体外培养神经元中，抑制GCaSe将导致线粒体功能失调，包括三磷酸腺甘合成受限、氧化应激增加等，使受损线粒体增加，并增加-syn水平20。GBA1.变异也可能影响受损线粒体自噬,GCase活性卜.降阻碍溶醐体清除H噬体,变异的GCase抑制自噬诱导和受损线粒体凋亡。在GBAI-
12、PD患者的脑组织中发现有线粒体自噬缺陷21另外，线粒体稳态受损可能与-syn累积相互作用，-syn累积可增加线粒体膜通透性和线粒体活性辄生成，进一步促进-syn的错误折存和累积22o（三）GCase与-syn的相互作用GBA1.变异导致GCaSe活性下降，通过影响自噬、溶施体、线粒体、内质网之间多种调控通路导致-syn的累积。在GBA1.-PD患者的血液、脑脊液、脑组织中检测到GCaSe活性减低，并与-syn累积相关。另一-方面，a-syn的累积也会导致GCaSe活性减低。体外模型研究结果表明，在低PH值时a-syn会以a-螺旋形式选择性地与GCaSe相互作用，并抑制GCaSe活性23。另外，
13、在帕金森病状态下过表达的a-syn还可能通过阻断GCase从内质网到溶筋体的转运，导致溶酶体中GCase活性降低24。在帕金森痛患者的脑组织和培养的神经元细胞中，发现-syn水平升高将明显抑制GCase活性，并且寡聚-syn比单体作用更强25。GCasc与-syn之间的双向作用所形成的恶性循环被认为是影响帕金森病发病的关键因索，这种正反馈过程持续进行，直到超过致病阈值，导致神经退行性变的发生24。四、GBAI-PD的治疗策蛤目前针对戈谢病的药物治疗主要是能替代疗法和底物替代疗法，以此来维持GCaSe的功能.这些疗法已获得美国食品药品监督管理局的批准，可有效改善戈谢病患者内脏症状，但由干无法通过
14、血脑屏障，并不能改善戈谢病的神经系统症状260目前对GBA1.-PD的药物治疗与iPD无明显差异，但考虑到GBAI-PD的临床特点，如病情进展更快、更易出现认知损害和其他非运动症状，在药物选择上应更重视个体化治疗，对于进展较快或合并认知损害的患者可相对较早启动左旋多巴治疗。针对GBA1.-PD的靶向治疗药物基本尚处于临床前试验阶段，包括分子伴侣、自噬增强剂、GCaSe激活剂和菊菊糖神经酰胺合成醐(g1.ucosy1.ceramideSynthaSe,GCS)拮抗剂等。分子伴侣包括氨漠索、阿瑞洛莫和NCGC607等；瑟漠索作为种神经保护化合物，其可能通过影响转隶因子、剌激溶悔体胞吐作用上调GCa
15、Se的表达，并纠正GCaSe翻译后的错误折叠，以此调节-syn水平27；阿瑞洛莫是一种能有效地通过血脑屏障的具方细胞保护性作用的热休克蛋白，可以增强戈谢病患者神经元中GCasc的折叠及活性28;NCGC607是GCase的小分子伴侣蛋白，可以恢复GCase的活性和含地，降低帕金森病患者多巴胺能神经元中糖胎和Q-Syn水平29。自噬增强剂如雷帕霉素，通过改善自噬缺陷逆转-syn的蓄积，改善戈谢病动物模型的寿命及运动症状300GCS拮抗剂可以降低GBA1.-PD动物模型的中枢神经系统中糖脂和a-syn的水平，并改善认知缺陷31(,匕述药物通过不同机制影响GCaSe和Q-Syn水平，改善携带GBA1
16、.变异的患者或动物模型的神经系统症状.这些研究有可能向临床试验推进，成为GBA1.-PD治疗的新策略。GBA1.变异是散发性帕金森病最常见的风险基因，旦在a-syn与GCase的相互作用下，未携带GBA1.变异的帕金森病患者的血液、脑脊液、脑组织中也检测到GCaSe活性减低，推测GBA1.靶向药物对于散发性帕金森病也存在潜在治疗作用，GCS拮抗剂可减少携带和未携带帕金森病变异的帕金森病动物模型中-syn聚集，并改善其认知缺陷31叁浪索已进入探索性的临床研究，通过口服皴溟索对8例GBA1.-PD患者和10例iPD患者进行治疗，结果显示18例患者的脑脊液中氨澳索和GCase含量上升，国际运动障碍学会统一帕金森病评定量表第三部分的平均得分均下降，运动症状均得到改善27。由此针对
