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1、2024无创性神经调控技术在双相障得治疗中的研究进展要点(全文)摘要双相障碍是一种常见的电性精神疾病，以抑郁和躁狂交替发作为主要表现,其病因复杂，发病机制仍未明确，给家庭和社会造成了极大的疾病负担。目前国内外指南仍以药物治疗为主，但其在降低疾病更发率和自杀率等方面的效果比较有限，因此，亟需新的治疗手段来增效药物治疗。近年来，无创性神经调控技术发展迅速，本文将经演直流电刺激(transcrania1.directcurrentstimu1.ation,tDCS)、复经力磁剌激(repetitivetranscrania1.magneticstimu1.ation,rTMS)、经澳交流电刺激(tr
2、anscrania1.a1.ternatingcurrentstimu1.ation,tCS)%经演聚焦超声(transcrania1.focusedu1.trasoundstimu1.ation,tFUS)在双相障碍治疗中的相关机制、效果、时限性和未来发展方向进行综述，为优化双相障碍的诊疗提供参考依据。双相障碍(bipo1.ardisorder,BD)是心境障碍的一种常见临床亚型，具行”复发率高、自杀率高、致残率高、治愈率低”等特点，其自杀风险甚至超过了抑郁症1该病对患者的生理、心理、认知功能、行为功能，尤其是执行功能等方面造成一定损害，导致其预后和功能恢曳存在困难。BD的治疗目前仍以药物为
3、主，但是药物治疗往往起效较慢，且如果使用不当(如抗抑郁药应用)，可能会诱发转躁的风险。此外，部分患者因药物治疗效果差或无法耐受药物的不良反应最终导致治疗依从性的下降C为r进一步提高BD的治愈率，最大程度恢复其社会功能，改善其长期预后，临床中常常在药物治疗基础上联合物理治疗等辅助治疗手段，其效果也得到相关研究的印证2。本文将以无创性神经调控技术中的经演直流电刺激(transcrania1.directcurrentstimu1.ation,tDCS)和重复经颅碳剌激(repetitivetranscrania1.magneticstimu1.ation,rTMS)为例，论述其在BD非药物治疗中的
4、重要作用，同时对当前最新的经演交流电剌激(transcrania1.a1.ternatingcurrentstimu1.ation,tACS)和经颅聚焦超声(transcrania】focusedu1.trasoundstimu1.ation,tFUS)进行技术介绍和应用展望。一、无创性神经调控技术在BD中的作用机制1.tDCS的作用机制：tDCS于20世纪50年代首次引入动物和人类试验中，是一种非侵入性的、利用弱电流(12mA)调节大脑皮质神经元活动的技术。它不直接诱导大脑活动，而是通过电极向特定的脑皮质区域进行微弱电流输出，影响膜电位产生即刻抑制或兴奋，并改变神经元活动的阈值，调节皮质的兴
5、奋性，增强边缘系统(扣带回等)的功能连接，从而发挥治疗作用2,3。神经可纲性是各种认知功能(如学习和记忆)形成的重要基础，研究证实其在BD中发生病理改变。tDCS除了可以对大脑功能产生短期影响外，其特定方案还能诱导皮质兴奋活动的K期改变,其主要机制是通过影响N-甲基-D-天冬刎酸受体和电压门控钙通道，引起神经突触膜去极化或超极化，激活能级联反应，进而增强或抑制突触连接，通过上述改变和神经元内基因表达的变化调节神经可塑性，这也是tDCS改善BD的认知功能的潜在神经生物学机制4。在临床上，发现剌激同一大脑区域,如背外侧前额叶皮质（dorso1.atera1.prefronta1.cortex,D1
6、.PFe）可以对不同的精神疾病产生治疗效果，对同一疾病使用不同刺激部位也可能产生类似的效果，这说明大脑网络内在具有连通性，而tDCS不仅可以对皮质局部位点起作用，还能调节上述神经网络的功能5tDCS主要是通过调节皮质-纹状体通路和丘脑-皮质环路的功能连接性，同时影响情绪相关的脑区左侧杏仁核静息状态功能连接以及左恻D1.PFC的网络连接，进而增强了剌激对大脑皮质的作用；它还影响特定皮质区代谢活动，长时间作用可以改变特定皮质区域的结构，从而产生治疗效果6。2.rTMS的作用机制：目前认为rTMS在BD中的作用机制与调节大脑皮质兴奋性、调节神经可期性以及调节神经营养因子等相关。rTMS通过重复规律的
7、剌激可以起到调节脑内神经递质的代谢、改善脑内刺激部位的血液循环、改善神经元微环境及修亚受损的脑细胞7等作用；由于磁信号的强度在经过颅内时是不会减弱的，所以作用会更加显著。rTMS主耍原理是电磁感应和电磁转换理论，通过磁场在脑内神经元中产生感应电流，进而改变大脑皮质神经元的动作电位并调节神经元活动；通过刺激频率（低频/高频）的变化达到兴奋（5HZ）或抑制（1.Hz）局部大脑皮质功能的目的。高频rTMS可以调节大脑皮质兴奋性，引起刺激位点相关脑区神经活动增强，从而导致脑结构和功能改变，如灰质体积变化等7oUeda等8对手指的主要运动脑区进行重复经领磁刺激，评估干预后白质区的变化，发现干预增加了特征
8、路径长度，形成了更身杂的神经回路，这表明rTMS可能通过调方大脑皮质兴奋性进而增加了整个神经网络中的突触连接而发挥作用。一项关于rTMS神经生理学的Meta分析显示：与健康人群相比，单相抑郁患者脑内的神经可塑性存在定程度的功能紊乱，rTMS主要通过影响中枢神经系统突触传递和神经可塑性水平从而改善单相抑郁患者的症状9。诱导突触可塑性和记忆储存的神经元可以激活其激醐级联反应，这是突触修饰机制的部分,该过程通过复杂反应诱导核糖体蛋白S6的磷酸化而发挥作用。有研究发现：高频rTMS也可以强烈激活核糖体蛋白S6的磷酸化过程，由此说明高频rTMS可以有效激活神经可塑性的关键分子通路，这可能有利于脑和脊髓损
9、伤后的恢复以及改善BD的伴随症状10。神经营养因子在维持神经元生长、存活、再生方面起到重要作用。研究发现高频rTMS不仅可以通过影响神经系统中的信号传导促进神经再生和神经修复U,还能改善大脑边缘和局部系统的功能异常，其具体机制可能是通过增强神经发生和激活脑源性神经营养因子/原肌球蛋白相关激能B等途径来介导患者的功能恢复；经rTMS治疗后在海马等区域发现神经细胞生长因子产物增加，说明MS能促进脑源性神经营养因子和原肌球蛋门相关激俺B等物质的表达和释放,促进神经生长因子合成增多12。临床实践发现，rTMS的疗效在治疗后还能维持数月至1年不等，其机制可能与长时程抑制/增强彳丁关13;HMS治疗可以剌
10、激脑内N-甲基-D-天冬氨酸受体，激活钙-钙调蛋白依赖性蛋白激能，导致脑内钙离子浓度变化，引起大脑皮质长时程抑制或增强反应13。3.tACS的作用机制：IACS是一种应用于认知神经科学研究的重要工具,被认为是改善认知功能的有效方法之一，其优势特征包括使用正弦和双相电流，拥有较强的夹带神经元的能力以及能够对体细胞效应进行精细调控14,15。tACS直到近两年才逐渐开始应用于精神疾病的研究，其对BD的相关作用机制尚不完全明确，综合现有研究，认为其治疗机制可能与内源性大脑振藩、调节大脑皮质兴奋性、调节脑内神经递质水平以及诱导突触可塑性改变等相关。tCS是一种低强度的IF侵入性经颅电刺激方法，与tDC
11、S作用机制不完全相同。tACS可以完全避免感官刺激，主要是通过微限交流电刺激影响脑神经细胞的同步化和非同步化过程，调节大脑皮质兴奋性，改变内源性皮质节律，进而调节大脑功能14。特定的频率产生振荡的节律模式即为大脑振荡，不同形式的大脑振荡和不同的大脑功能状态关系密切。tACS一方面通过调W脑内固有的神经振荡模式，修复局部脑区的功能活动；另一方面以固定的刺激频率诱导内源性神经振荡与之同步，纠正大脑异常振荡活动，不同的剌激部位和强度可以起到不同的治疗效果，起到精准靶向治疗作用。tACS还可以刺激不同脑区神经振荡模式，使之形成互相耦合或解耦状态，通过改善脑区间的信息传递从而改善认知和行为15。tACS
12、不仅可以调节突触前膜钙离子浓度，导致动作电位高频出现，诱导长期突触可蝌性的变化；还能改变神经元突触活性，从而改变脑内神经递质的释放（如5-轻色胺等），起到调节情绪的作用16。4tFUS的作用机制：tFUS是近年来新兴起的无创性神经调控技术，与传统的技术相比，其穿透能力更强（其刺激可作用于脑深部）、空间分辨率更高（可精确至本米级别）、不良反应更少，同时具布兼容磁共振等神经影像记录的优势。tFUS目前主要应用于神经系统疾病，如脑肿痂、帕金森、脑卒中、癫痫等的辅助治疗中，在精神疾病中应用比较少，仅有少数应用于单相抑郁障碍和强迫症的相关报道。（1）高强度聚焦超声作用机制：tFUS包括高强度聚焦超声剌激
13、和低强度聚焦超声剌激两种，高强度聚焦超声主要是通过超声波的热效应和空化效应发挥作用17。其中热效应主要是利用超声波的组织穿透性和高强聚集性，将能地聚焦于刺激靶点，使得刺激靶点温度瞬间升高，从而发生凝固性坏死，达到清除靶区域内的坏死蛆织的目的18J;而空化效应是指通过高强度的超声波刺激，使得靶区域组织的细胞膜的结构发生瞬间的压缩或膨胀，破坏质膜、核膜和细胞器的结构，增加了组织的机械性破坏，从而达到治疗目的17。临床上常将高频率聚焦超声与磁共振技术相结合，实现精准定位，目前主要应用于脑肿瘤、脑卒中、强迫症和帕金森等方面的治疗18。（2）低强度聚焦超声作用机制：低强度聚焦超声主要是利用超声波的机械效
14、应发挥作用，不会对物织和细胞造成破坏。其通过聚焦的能耻（其能量:仅为高强度的十万分之一）刺激靶区域的神经元，使其兴奋或抑制，同时调节神经环路，从而发挥治疗作用17,18,19。其机械效应是指超声波在传播过程中能产生声辐射力，引起细胞胺的机械振动和形状改变，激活相应的离子通道，产生瞬变电流引发突触传递，这是超声波的神经调控的重要机制，实现了机械信号到电信号的转换19。目前低强度聚焦超声主要应用于癫痫和抑郁症的治疗中18。二、无创性神经调控技术在BD中的剌激位点1.tDCS的刺激位点：目前tDCS治疗双相抑郁患者时阴阳两极常置于左右两侧的D1.PFC皮质C由于抑郁心境时左恻的D1.PFC皮质相对右
15、侧同区域处于低活动状态，因此刺激左侧D1.PFC皮质可以更好地改善抑郁症状20。此外，有学者发现BD患者右侧额下P1.区发生了局部神经活动和功能连接的改变，同时其整个大脑的拓扑结构和额顶边缘回路中存在着一定的异常，这可能是其发生不同情绪状态转换的生物学原因之一,而这些异常有助于未来提供更精确地治疗位点，以便提高tDCS治疗BD的有效率6。2 .rTMS的刺激位点：关于rTMS剌激位点的选择，当前大地研究发现rTMS对D1.PFC相关脑区（涉及丘脑、纹状体、前扣带回等）的动机、情感等有调节作用，作用于该位点的高频rTMS可用于双相抑郁发作的治疗，并具有良好的疗效和安全性21。但并不是所有患者刺激
16、该位点均方很好的获益，BD患者不同临床症状的出现与脑内不同的神经环路和功能连接网络有关，因此不同的患者可能需要不同的刺激位点。研究发现，将rTMS剌激位点置于D1.PFC时可以有效缓解双根抑郁患者的自杀意念和行为22;而将出乂5刺激位点置于背内恻前额叶时则可以明显改善患者出现的失眠、焦虑、易激惹等伴随症状22。也方研究发现将刺激位点置于背内侧前额叶时对双相抑郁患者同样具有良好的效果和安全性23,其余相关位点的研究仍处于不断探索阶段。3 .tACS和tFUS的刺激位点：关于tCS和tFUS对BD的剌激位点的选择目前尚无统定论，当前最多是对单相抑郁的研究，选择的脑区大多为额叶，尤其是前额叶皮质，包括额下网和前额叶等区域，该区域是情绪调节的重要靶点】6,24,25,未来仍需要大量研究确定刺激频率和相关位点。三、无创性神经调控技术在BD中
