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1、2024胃JK道间质肿痛的免疫治疗进展要点(附图表)间充质胃肠道癌以胃肠道间质痛(GIST)为代表，它发生在整个胃肠道，并在全球范的内影响人类健康和经济。全球GIST的年发病率约为百万分之10-15,与北美相比，东亚的发病率高得多。约20%-30%的G1.ST患者表现为恶性，恶性GIST患者的五年生存率约为35%-65%,严重威胁人类健康。APrimarysitesOesophagus(%)Stomach(60%)Duodenum(4-5%)Sma1.1.intestineOo*)Co1.on(i-2%)Rectum(2-4%)Othersites(%)原发性GIST可以发生在整个胃肠道的任何
2、地方,但大多数起源于胃(60%)和小肠(30%)o转移常见于晚期G1.ST,通常转移到肝脏(50%-65%)和腹膜(20%-43%),其他位点相对罕见。G1.ST被广泛认为起源于Caja1.间质细胞(ICCS),即位于胃肠壁内的起搏细胞，主要由驱动基因突变引起。KIT和血小板衍生生长因子受体(PDGFRA)的突变分别以配体无关的方式引起KIT和PDGFRA信号通路的结构型激活，是GIST发生和发展的主要分子机制CK1.T和PDGFRA都是同源的III型受体酪毓酸激怖。Metastasissites1.ung(2%)Bone(6%)1.ymphnodes(6%)1.iver(50-65%)Per
3、itoneum(20-43%)Othersites(1%)根据驱动基因的突变，GIST可大致分为K1.T突变GIST、PDGFRA突变GIST和KIT/PDGFRA野生型(WT)GISToBKIT-mutantGISTPDGFRA-mutantGIST(70-80%)(1015%)ECdomainJMdomainEx15/16KmaseInsertPFSecondarymutationsTK1.DomainATP-bindingEx12mV6DIEx83Ex9ioAVWWJ1.Ex182i40M7VDU3Y)Ex11(SaVV5MO.*m)TK2DomainActivation1.pEX17(
4、.1KM22K)Ex18e)Ex14(.vM6*.HttTV)Ex1311KMXVM)EX14hretGIST，cSDH-mutationSC(W1GDrmttmSDH-epimutationSDMCpro*Mwfrf9mf*0MenSOH-CompetentGISTzSomaticmutationsNT1.(Genefusions，7EmT*JPfKAAIDMVrocRi-a0MM,rSIrGrm-TACCi尔(sm1.cdnWAUnknownz在过去二十年中，伊马替尼和其它酪皴酸激怖抑制剂(TKIs)的发现彻底改变了复发/转移或不可切除的GIST的治疗。然而，由于原发性和继发性耐药，TKI
5、s通常具有短暂的疾病控制和非常彳限的疗效。因此，迫切需要新的治疗靶点和药物来规避耐药性，进一步提高治疗效果。G1.ST的免疫景观几项研究探索了GIST的免疫景观，发现几乎所有GIST样本都被不同数量的免疫细胞浸润。巨噬细胞和T淋巴细胞是G1.ST中最常见的免疫细胞、此外，GIST中还浸润了一些不太丰富的免疫细胞，包括自然杀伤(NK)细胞、B细胞、树突状细胞(DC)、自然杀伤T(NKT)细胞、6T细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞等。GIST中免疫细胞的肿瘤内分布模式是可变的；它们主要扩散分布在血管周围，少量分布在聚集体中。GIST中浸润的免疫细胞已被证明与患者的临床病理特征有关，并具有预
6、测价值肿痛相关巨噬细胞M1.M20ch1.h2NK融掇yoooUfKtfMWChMIitXOthtt“Vdtcu1.arndo41.u1.rmtruNorma1.pith1.ia1.c1.1.DCjefstemce1.1.C*erce1.1.kFibrobUUBcOTrnG)CytotonicOWTeeI1.肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是GIST微环境中最常见的炎症细胞之一，可分为M1.和M2巨噬细胞,M1.巨噬细胞通过乔噬肿瘤细胞、向T细胞呈递肿帮细胞抗原并产生促炎细胞因子来发挥抗肿病活性；相反，M2巨噬细胞通过抑制炎症反应、募集Treg细胞和刺激血管生成来促进肿痛进展.在未经治疗的原发性G
7、IST中，微环境中TAMS的极化是有争议的,M2或MI巨噬细胞都可能是主要的细胞亚型。而在转移性和伊马替尼治疗的G1.ST中，M2巨噬细胞是最富集的亚型，具有高水平表达的主要组织相容性复合体II类(MHC-II)分子。肿痴浸涧性T淋巴细胞GIST中的T淋巴细胞包括CD8+T、CD4+T和少最Foxp3+T调节(Treg)细胞,.CD8+T淋巴细胞是杀死癌症细胞并对抗PD-I抗体产生治疗反应的美健淋巴细胞。已发现GIST具有高浸涧水平的CD8T细胞，GIST中的CD8+T淋巴细胞被证明与RFS和OS呈正相关.至于CD4+T细胞,它们也渗透到几乎所有的GIST样本中，但数量不如CD8+T细胞丰富。
8、到目前为止，CD4+T细胞浸润对GIST的预后价值还没彳很好的评估。抑制抗肿瘤免疫反应的Treg细胞在G1.ST中相对罕见。浸润在G1.ST中的Treg细胞与PFS呈负相关，但与高危GIST呈正相关，未发现Treg细胞浸润与GIST转移之间的关联。此外，Treg细胞在G1.ST中的浸涧与M2巨噬细胞的浸润呈正相关，表明后者的免疫抑制作用可能归因于Treg细胞的募集。GIST中的CD8+TFoxp3+Treg细胞比例远低于宫颈癌，这表明GIST微环境中存在强烈的免疫抑制。肿瘤浸润性NK细胞NK细胞属于先天免疫系统，是抵御感染和肿痛的一线防御系统。它们可以耙向MHe-I低表达的细胞，作为细胞介导的
9、抗肿痛免疫的重要补充。与其他实体瘤不同，NK细胞在胃肠道间质痛中丰富，约42.1%的G1.ST具有CD56+NK细胞，约25%的CD45+细胞为CD3-CD56+NK细胞、浸润在GIST中的NK细胞与PFS、RFS、OS和预后呈正相关，与高危GIST、增殖指数和转移呈负相关。NK细胞表达多种受体,如NKp30和NKP46,赋予NK细胞不同的功能“在G1.ST中，NK细胞主要表达免疫抑制性NKp30C亚型，其表达水平与OS和预后呈负相关。B7-H6,NKP30的配体，在G1.ST中广泛表达；其可溶性形式sB7-H6与转移性GIST的DFS和预后呈负相关。此外,Treg细胞中TGF-B的存在下调了
10、NK细胞中NKG2D受体的表达，这直接抑制了后者的细胞毒性。肿痂浸润B细胞和二级淋巴结构三级淋巴结中的肿痫浸洞性B细胞在抗肿瘤免疫反应中至关重要；它们通过抗体依赖性细胞细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）促进体液抗肿痛反应。在GIST中，B淋巴细胞与肿痴大小呈负相关，与RFS和OS呈正相关。三级淋巴结构（T1.Ss）通常包括T细胞区和B细胞滤泡区，是广泛存在于各种癌症类型中的异位淋巴聚集体。在449%-522%的G1.ST中发现肿痛浸润性T1.Ss,其外层主要由CD4+T和CD8+T细胞组成，而内层主要由B细胞组成。T1.SS被发现与低风险G1.ST、较长的生存时间、RFS和较低
11、的伊马替尼耐药性方关，因此可能是伊马替尼耐药GIST患者的一种新的治疗策略免疫细胞浸润和转移免疫细胞的浸涧水平与GIST的转移状态密切相关C在原发性G1.ST中，CD68+巨噬细胞的数量高于CD3+T细胞的数随，而转移性GIST的情况正好相反。转移性GIST含有更多的M2巨噬细胞，大约是原发性GIST的两倍，这表明M2巨噬细胞促进肿瘤进展。此外，转移性G1.ST中浸涧的CD3+T、B和NK细胞的数量也远高于原发性GIST。在肿瘤边缘，局部非转移性GIST比转移性GIST表现出更多的CD8+T和Foxp3+Treg细胞“此外，免疫细胞的浸润水平也与G1.ST的转移部位密切相关。与腹膜转移相比，肝
12、转移具有更多的CD3+T、CD56+NK和CD20+B细胞BC1.typMse-Nodfftfnoe免疫检查点和其他免疫相关基因PD1./PD-1.1.在G1.ST中，PD-1.1.主要存在于肿盘细胞上，少数存在于臼细胞中，与驱动基因的突变类型无关。其表达在GIST中表现出高度异质性；约16.3%-69.0%的G1.ST样本存在PD-1.1.表达，在同一样本中，可能只有不到10%的肿解细胞表达PD-1.I。总体而言，PD-1.1.在G1.ST中的表达水平相对较低。PD-I主要在GIST浸涧的T细胞上低水平表达。据报道，48.5%或88%的GIST样本中存在PD-IoPD-I在肿瘤内T细胞中的表
13、达高于循环T细胞，其表达与RFS或OS无关。IDO园味胺2,3-双加氧施(IDO)是人类色我酸代谢的限速版，它将色叁酸代谢为犬尿蛋白。IDo通过直接抑制CD8+T细胞活性和诱导Treg细胞分化发挥免疫抑制作用。此外，色姐酸代谢产物能够使抗原呈递细胞(APC)极化，表现出免疫耐受表型，其特征是分泌TGF-B或I1.-10。在G1.ST中，组成型激活的KIT信号通过转录因子ETS变体4(ETV4)上调IDo表达。G1.ST中IDo表达水平较高，63%-89.8%的GIST为IDo阳性，儿乎所有PD-1.1.+GIST均为IDo+GIST。此外,所有PDGFRA突变型GIST都表达IDO0Tim-3Ga1.-9和其他免疫检查点在GIST中，Tim-3主要存在于T1.1.中，表达水平较低。半乳糖凝集素-9(Ga1.-9)是Tim-3的配体,主要在肿痛细胞中表达。几乎所彳Tim-3+NK浸润的GIST样本都显示出Ga1.-9的表达，这表明它们的相互
