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1、2024肾脏移植受者乙型肝炎病毒感染临床诊疗指南要点(全文)据世界卫生组织报道，2019年全球一般人群中乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染率为38%,大约有2.96亿慢性HBV感染者，约150万新发HBV感染者；其中西太平洋地区为HBV流行区域，2019年一般人群中HBV感染率为5.9%,约1.16亿慢性HBV感染者，约14万新发HBV感染者1。根据推算，2016年我国一般人群乙型肝炎表面抗原(hepatitsBsurfaceantigen,HBsAg)流行率约为6.1%,慢性HBV感染者为8600万例2血液透析患者的HBV感染率明显高于普通人群，这与终末期肾病患者自身
2、免疫力低下以及多次输血和常年透析有关3报道显示全球透析患者中HBV感染率为7.3%,亚洲地区为7.4%4o在我国，肾脏移植受者中HBV多为术前感染。方关报道显示，因终末期肾病而规律透析者合并HBV感染率为11.9%3oHBV可通过移植器官传播，肾脏移植术后当患者处于免疫抑制状态时，HBV也可能发生再激活，再激活率为20%9.6%,增加了移植肾损伤、慢性肝炎进展和肝细胞癌发生的风险，影响移植肾和受者的K期存活5-80因此，为更好地规他肾脏移植受者HBV感染的诊断和治疗，中华医学会器官移植学分会组织国内有关专家，在总结肾脏移植受者HBV感染的相关研究成果及临床实践的基础匕经多次认真讨论，最终制订了
3、本指南，以帮助临床医师更好地预防、诊断和治疗与肾脏移植术相关的HBV感染。一、指南形成方法本指南已在国际实践指南注册与透明化平台(Intemationa1.PracticeGuide1.ineRegistrationforTransparency,PREPARE)上以中英双语注册(注册号：PREPARE-2023CN835)。1 .临床问题的遴选及确定:工作组对国内外该领域发表的指南和共识进行对比，针对既往指南中没有涉及和有研究进展的内容及临床医师重点关注的内容，经过问卷调杳和专家组会议讨论，最终形成本指南覆盖的16个临床问题，主要涉及肾脏移植供受者HBV筛查、匹配、预防和治疗等方面。2 .证
4、据检索与箭选：按照人群、干预、对照、结局(popu1.ation,intervention,comparison,outcome,PICO)的原则对纳入的临床问题进行检索，检索MED1.1.NE(PubMed)、WebofScience.万方知识数据服务平台和中国知网数据库，纳入指南、共识、规范、系统评价和荟范分析，随机对照试验(randomizedControUCdtria1,RCT)非RCT队列研究和病例对照研究等类型的证据；检索词包括：HBV、肾脏移植、肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌等。所有类型文献检索时间为1978年1月至2023年7月，主要为近5年文献，发表语言限定中文或英文。完成证据检
5、索后，每个临床问题均由共识专家组成员按照题目、摘要和全文的顺序逐级独立筛选文献，确定纳入符合具体临床问题的文献，完成筛选后两人进行核对，如存在分歧，则通过共同讨论或咨询第二方协商确定。3 .证据分级和推荐强度分级:本指南采用2009年牛津大学证据等级分级体系对推荐意见的支持证据体进行评级，对部分无证据支持的临床问题,则依据专家临床经脸。4 .推荐意见的形成：综合考虑证据以及我国肾脏移植和HBV感染现状等因素后，指南工作组提出了我国肾脏移植受者HBV感染诊疗方案的19条推荐意见。推荐意见达成共识后，工作组完成初稿的撰写，经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮会议集体讨论，根
6、据其反馈意见对初稿进行修改，最终形成指南终稿C二、HBV的病毒结构和感染途径HBV是一种嗜肝双链环状DNA病毒。在电镣KHBV感染者的血清中可见三种不同形态的病毒颗粒，分别为大球形颗粒、小球形颗粒和管形颗粒。其中仅大球形颗粒具有感染性，是完整的HBV颗粒，也称为Dane颗粒，直径为42nm,由包膜与核心两部分构成。包膜由脂质双层和病毒编码的包膜蛋白组成，其中包膜蛋白包括HBsAg;病毒核心包括核心表面的衣壳蛋白HBV核心抗原(hepatitisBcoreantigen,HBcAg)和C抗原(hepatitisBeantigen,HBeAg),以及核心内部的双链DNA和DNA多聚醐等。在我国，肾
7、脏移植受者HBV多为术前感染。HBV经母婴、血液(包括皮肤和黏膜微小创伤)和性接触传播。成人主要经血液和性接触传播，包括输注未经严格筛杳和检测的血液及血制品、不规范的医源性有创操作和无防护的性行为等。肾脏移植术后HBV再激活的潜在危险因素9包括：（1）免疫诱导使用抗CD20单克降抗体（利妥昔单抗）或抗胸腺细胞球蛋白；（2）抗-HBs阴性状态；（3）急性排斥反应史；（4）ABO血型不相容移植等。HBV的新发感染主要与供肾携带HBV.输血或血液制品存在病毒感染有关10。三、肾脏移植受者HBV感染的诊断临床问题1：如何筛查肾脏移植等待者和肾脏移植受者的HBV感染情况？推荐意见1：推荐对肾脏移植等待者
8、和肾脏移植受者进行HBSAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBC和抗-HBC筛杳，除单纯抗-HBS阳性者外应进一步检测HBV-DNA.（推荐强度A,证据等级Ia）HBV病毒学标志物对诊断HBV感染有重要价值,包括:HBSAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、抗-HBC和HBV-DNA。HBV的感染状态可分为：慢性HBV携带状态、HBeAg阳性慢性乙型肝炎（活动性慢性乙型肝炎）、非活动性HBSAg携带状态、HBeAg阴性慢性乙型肝炎、隐匿性HBV感染、肝硬化代偿期、再代偿期等，诊断标准和分类依据参见慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)11o血清HBsAg大盘存在于感染者的血液中，是机体感染H
9、BV后最先出现的血清学指标，可见于急性肝炎、慢性肝炎或无症状携带者。抗-HBS是HBV的特异性中和抗体，表示机体对HBV具有免疫力，见于乙型肝炎恢复期、既往HBV感染或接种HBV疫苗后。HBeAg是由前C蛋白翻译加工后分泌至细胞外，其消长与病毒颗粒以及病毒DNA多聚舐的消长基本一致，因此HBeAg阳性提示HBV在体内复制活跃，有强传染性，当其转阴时，则提示病毒史制减弱或停止。抗-HBe阳性表示机体已获得一定的免疫力，HBV复制能力减弱、传染性降低。抗-HBC是HBCAg的特异性抗体。HBCAg是HBV的衣壳蛋白，存在于DanC颗粒核心部位表面，为HBSAg所覆盖，一般不游离于血液循环中，不易在
10、血清中检出，故不作常规监测；而抗-HBC产生早，滴度高，持续时间长。抗-HBCIgM阳性通常出现在感染早期，提示HBV处于复制阶段，具有较强的感染性，而抗-HBCIgG阳性提示既往HBV感染，通常终身阳性。HBV-DNA可早期在感染者血清中出现，而慢性感染者可持续阳性，一股可以通过聚合酷链反应(Po1.ymerasechainreaction,PCR)或实时荧光定量PCR（rea1.-timequantitativePCR,qPCR）法检测，检出HBV-DNA阳性是HBV复制和传染性的可匏的指标。虽然HBsAg检测可以筛杳出绝大多数HBV感染者，但隐匿性感染者（HBSAg阴性但HBV-DNA阳
11、性）仍需要高灵敏度HBV-DNA进行检测。另外，对于筛杳出的HBsAg阳性患者采用高灵敏的qPCR方法进行HBV-DNA检测方助于检出低病毒载处的患者，以便及时开始抗病毒治疗或谢整方案。未来1。年内实施的针对18-70岁人群HBSAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBC的全民箭杳策略，是中国最具成本-效益比的HBV箭杳策略12。四、HBV感染者肾脏移植适应证临床问题2：HBV感染者或乙型肝炎患者是否可以接受肾脏移植？推荐意见2：推荐HBSAg和（或）HBV-DNA阳性的等待者在肝硬化失代偿期前且抗病毒治疗稳定的情况下接受肾脏移植。（推荐强度A,证据等级Ib）慢性乙型肝炎稳定期患者可
12、以安全地接受肾脏移植。随着核甘（酸）类似物（nuc1.eostideana1.ogues,NAs）的广泛应用，目前认为慢性HBV感染不会影响移植肾和受者的10年生存率13。若等待者HBSAg和（或）HBV-DNA阳性，在决定肾脏移植后应立即开始服用强效、低耐药NAS恩替卡韦（entecavir,ETV）或富马酸丙酚替诺福韦（tenofovira1.afenamidefumarate,TAF）,定期监测HBV-DNA定量和HBV血清病毒学标志物。同时应定期评估患者的慢性肝病，行肝脏超声或腹部CT以排除肝细胞癌。HBV感染活动期（HBSAg阳性，伴HBeAg阳性或HBV-DNA阳性）病毒复制活跃，
13、传染性强，在这种情况下，应咨询肝病专家以确定移植前的抗病毒治疗,待病毒复制降低且肝功能稳定后再择期行肾脏移植M。终末期肾病合并HBV相关终末期肝病的患者，在仔细评估风险和获益后，可考虑进行肝肾联合移植。五、肾脏移植术后HBV感染的预防（一）供者HBV感染的评估和HBsAg阳性供肾的利用临床问题3：如何对供者的HBV感染情况进行筛查？推荐意见3:推荐供者进行血清HBSAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBC检测，除单纯抗-HBS阳性者外应进行HBV-DNA检测以评估HBV感染情况。（推荐强度A,证据等级Ia）肾脏移植术前应进行HBV病毒学检测并明确供者HBV感染状态，为供者评估提供依
14、据。HBV血清病毒学标志物和HBV-DNA是评估供者HBV感染状态的主要指标。当上述指标全阴性或仅抗-HBS阳性时，供肾传播HBV的可能性极低，其他情况下则存在不同程度的传播风险15,16。针对HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBC的检测是最具成本-效益比的HBV筛杳策略12。临床问题4：HBSAg和（或）HBV-DNA阳性肾脏是否存在HBV传播风险？是否可以利用此类供肾？推荐意见4：HBSAg和（或）HBV-DNA阳性肾脏存在一定的HBV传播风险，建议综合评估供受者情况，充分告知，慎重选择。（推荐强度B,证据等级2c）推荐意见5：推荐在充分评估风险和获益并获得等待者知情同
15、意后，考虑使用HBSAg和（或）HBV-DNA阳性的供肾，受者术后需长期使用ETV或TAF,HBsAg阴性等待者术后早期推荐加用HBV免疫球蛋白（hepatitisBimmuneg1.obu1.in,HBIG）O（推荐强度B,证据等级2c）HBsAg阳性供肾方一定的HBV传播风险，通常此类供肾主要分配给HBSAg阳性等待者，很少移植给HBSAg阴性的受者15。然而，在充分知情同意和恰当的预防策略下应用HBIG和（或）抗病毒药物,HBSAg阴性等待者接受HBSAg阳性供肾也能获得良好结果。对于抗-HBS滴度100U/1.的等待者，美国移植协会和加拿大移植学会建议至少在移植术后前612个月内使用强
16、效NAS并考虑应用HB1.G10o国内1项大样本单中心研究显示17:83例HBSAg阴性患者接受了HBsAg阳性的活体供肾，预防措施根据供体移植前HBsAg和HBV-DNA水平以及受者移植前抗-HBS滴度水平来决定；HBIG在移植前单次给予2000U,抗病毒药物在术后第1天开始使用。在中位随访36个月后，只有2例（2.41%）受者HBSAg阳性（HBV-DNA阴性），这2例受者术前抗-HBS阴性。另一项研究显示，65例接受HBSAg阳性供肾的抗-HBS阴性受者，在手术当天和术后1个月给予HBIG,其中7例接受HBV-DNA阳性供肾的受者每周给予HBIG,维持3个月，同时维持拉米夫定（Iamivudine,1.AM）口服6个月；平均随访30个月后，只有1例受者HBSAg转阳,但没彳肝损伤或检测到HBV-DNA18O
