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1、2024辅助生殖前和期间甲状腺疾病筛杳诊治专家共识要点（全文）甲状腺功能广泛参与人体全身代谢和多器官机能，其中对生殖系统亦有重要作用，甲状腺功能异常可通过多种途径影响女性和男性的生殖功能：临床辅助生殖过程中常见甲状腺功能异常患者，尤其在女性辅助生殖促排卵过程中常见伴甲状腺功能紊乱，甲状腺功能异常亦影响辅助生殖结局。在辅助生殖治疗过程中，如何合理评估甲状腺功能、及时纠正甲状腺功能异常，是目前辅助生殖领域经常面临的问题，基于以上原因，我们组建了辅助生殖前和期间甲状腺疾病筛杳诊治专家共识编写团队，以期通过系统文献检索和严格的证据评级形成该领域专家共识，供临床诊疗参考。本共识适用于临床辅助生殖诊疗过程
2、，可供为伴甲状腺疾病或功能异常的不孕不育夫妇提供治疗的辅助生殖科医生、内分泌科医生和妇科医生等相关人员参考。本共识主要围绕辅助生殖过程中甲状腺相关疾病的筛查和治疗展开，由从事辅助生殖临床、实验室及基础研究的多学科专家组成，以“subferti1.ity”uAssistedReproductiveTechno1.ogy*HypothyroidismuThyroidautoimmunity”“低生育力”“辅助生殖技术”“甲状腺功能减退”“甲状腺自身免疫”等关键词分别在PUbMCd、EmbaSe、COChrane等国外数据库和中国期刊全文数据库、中文生物医学文献数据库、中国知网全文数据库等国内数据库
3、检索近20年发表的高质量中外文文献共175篇，筛选后62篇。参照国内外指南和文献形成本专家共识，对甲状腺功能及相关疾病和生殖系统之间的关系，以及在辅助生茹期间对甲状腺疾病相关箫杳、治疗作综述，并根据评价分级系统(GradeofRecommendationsAssessment,Deve1.opmentandEva1.uation,GRADE)对推荐的强度和证据质盘进行评级，使用以卜.编码系统：1表示强推荐，2表示弱推荐或建议。证据分级：高等级A,中等级B,低等级C,极低等级D。一.甲状腺疾病和女性辅助生殖1 .甲状腺功能和女性生殖功能的关系：甲状腺激素(thyroidhormone,TH)广泛
4、作用于育龄女性生殖系统，参与下丘脑-垂体-性腺轴对月经周期、卯泡发育和排卵的调步，亦对卵巢储备、子宫内膜容受性和妊娠结局有直接影响1.-6o女性妊娠期间，急剧升高的人绒毛膜促性腺激索(humanchorionicgonadotropin,hCG)作用于促甲状腺激索(thyroidStimu1.atinghormone,TSH)受体，刺激甲状腺导致血清游离甲状腺索(freethyroxine,fT4)水平升高，随后TSH水平降低。TSH、三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3)甲状腺素(thyroxine,T4)参与母-胎界面众多信号通路，对胚胎早期发育起至关重要的作用，甲状腺
5、疾病可影响孕产期母儿健康7o流行病学调查显示，我国非孕育龄女性甲状腺功能异常的患病率为17.2%8o孕期临床甲状腺功能减退症(C1.inica1.hypothyroidism,CH)患病率为03%1.0%亚临床甲状腺功能被退(SUb-CIiniCa1.hypothyroidism,SCH)患病率为4.0%17.8%,甲状腺毒症患病率约1.0%、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroidperoxidaseantibodies,TPO-Ab)或甲状腺球蛋白抗体(thyrog1.obu1.inantibodies,Tg-Ab)阳性率为20%170%8o自2010年起，我国已将血清TSH检查纳入孕的优生检
6、杳项目8o孕产期相关甲状腺疾病包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、低甲状腺素血症、甲状腺自身抗体阳性、碘缺乏等。显性CH与自然流产、早产、低出生体质量、分娩胎儿窘迫以及妊娠期高血压和胎盘早剥的发生风险增加有关。在育龄女性中，CH可由左旋甲状腺索(1.evothyroxine,1.T4)治疗来逆转,补充1.T4后抗苗勒管激素(anti-MH1.erianhormone,MH)水平升高，表明1.T4对卵巢功能有潜在的益处，可以提高生育能力并有可能避免使用辅助生殖技术(assistedreproductivetechno1.ogy,ART)2,5,9o2 .甲状腺功能减退、甲状腺自身免疫(thyro
7、idautoimmunity,TAI)对女性生殖功能的影响：TA1.是甲状腺功能障碍的常见原因，也是育龄女性最常见的自身免疫性疾病CTA1.和女性特发性生育力卜.降之间存在联系，卵巢储备下降(C1.ecreasedovarianrcscrvc,DOR)和卯巢早衰女性中TPO-Ab阳性率较正常卵巢储备女性高。反复自然流产和不孕女性，尤其是子在内膜异位症或卵集功能障碍患者，其TA1.患病率明显高于生育能力正常者，并与AMH水平较低有关10-13oTA1.孕妇活产率降低，流产率升高14-15oTA1.女性由于甲状腺功能受损，妊娠早期对高hCG的刺激反应不足，f4分泌的增加低于甲状腺功能正常女性，TS
8、H水平降低亦不明显。妊娠期间发展为SCH的可能性较正常女性明显升高70TAI的存在反映了全身免疫失衡，可能导致妊娠率降低；另方面，子宫内膜和胎盘均已证实存在甲状腺过氧化物懒的表达，这可部分翩释TAI患者流产发生率较高的原因16oTAI的特征是TPO-Ab水平增加，井与高TSH水平相关。尽管不孕女性血清Tg-Ab水平亦有升高，但其重要性尚未充分确定。因此，目前对于不孕女性TAI与生育结局之间关联的研究,一般是基于对其TPO-Ab水平的评估。排除了基因、遗传、手术等明确因素的不明原因特发性DOR的不孕人群，其DOR和TPO-Ab阳性率显著相关CTSH正常水平女性卵巢储备功能与甲状腺自身抗体是否为阳
9、性无关6,8,12-15,17-19o多囊卵巢综合征(PO1.yCyStiCovarysyndrome,PCOS)是女性不孕的另一常见病因，研究显示PCoS与TA1.亦有广泛关联3,20-21o区域分层研究显示，在亚洲人群中，相比于正常人群8.59%的发病率，PCOS患者中TA1.发病率高达28.91%,这一显著性差异明显高于全球其他地区。PCOS患者内分泌紊乱和TA1.具体机制尚不清楚。有研究证明，其雌激素、孕附的异常可能和T细胞异常免疫相关。血清Y-干扰索诱导蛋白10(IP-10/CXC1.10)是TAI炎症标志物之一，参与甲状腺破坏过程，PCOS患者CXC1.1.O亦升而提示该因子可能参
10、与PCOS和TAI的相互作用20。PCOS相关基因的纤维蛋白-3多态性改变了转化生长因子书(transforminggrowthfactor-,TGF-)的活性，TGF-B是免疫耐受的调节.因子，可能导致自身免疫紊乱20。建议1：对所有寻求辅助生殖助孕的不孕女性都应进行甲状腺功能检杳，至少包含血清TSH和TPO-Ab检测(IB)0建议2：对DoR女性进行甲状腺功能检查,至少包含血清TSH和TPO-Ab检测(IB)o建议3：对于PCC)S患者，建议常规进行甲状腺功能检杳，至少包含血清TSH和TPO-Ab检测(IB)o建议4:不推荐对没有TA1.旦甲状腺功能正常女性在促排卵治疗后监测血清TSH(I
11、B)O3.其他甲状腺疾病对女性生殖功能的影响：甲状腺功能亢进与女性生育力的关系尚未完全阐明。已有研究报道，与甲状腺功能正常的女性相比，甲状腺毒症患者的性激素结合球蛋白(sexhormone-bindingg1.obu1.in,SHBG)和雌二醉水平升高，黄体生成素(1.uteinizinghormone,1.H)分除增多，甲状腺功能亢进女性月经异常发生率增高5o妊娠期甲状腺功能亢进女性流产率增高22。几乎所有抗甲状腺药物都会通过胎盘，并可能影响胎儿甲状腺功能5。妊娠期甲状腺功前亢进的首选治疗方法是抗甲状腺药物，在妊娠早期使用甲琉味唾、卡比马理和丙基硫领喙嚏与活产儿出生缺陷风险增加有关，需内分泌
12、专科和妇产科谋慎评估。分化型甲状腺癌的放射性碘治疗(radioactiveiodinetherapy,RAI)对生殖系统会造成影响，患病女性如需考虑接受RAI治疗，需先排除妊娠。RA1.治疗会显著降低女性AMH水平：治疗后12个月内显著下降(降低55%),随后进入平台期；多次RA1.治疗会进一步降低AMH值(48个月后下降85%);35岁及以上的女性下降幅度最大23-25oRA1.治疗后会出现持续410个月的暂时性闭经或月经稀发，RAI治疗与晚育和出生率下降有关，RAI治疗造成的卵巢损伤可能会导致该类患者比普通人群提前约1年绝经。建议5：对准备进行甲状腺功能亢进治疗的备孕和妊娠女性，应充分咨沟
13、内分泌科医生，评估治疗对胎儿的潜在影响(IB)0建议6：在进行RA1.治疗前，应排除患者妊娠可能.对于有生育期望需行RA1.治疗的患者，在治疗前告知患者RA1.对生殖功能的影响(IB)o建议7:对于已行RA1.治疗的女性，应在停止治疗612个月后考虑ART(IB)o4.甲状腺功能和女性辅助生殖的关系:正常的性腺功能和受精过程需要足够的甲状腺功前，促排卵过程增加了机体对TSH的需求。ART过程中卵果刺激诱导血清雌二醉快速和超生理水平增加(40006000ng1.),达到与妊娠第二阶段相似水平。雌二醇升高导致肝脏产生过啾的甲状腺素结合球蛋白(thyroxinebindingg1.obu1.in,T
14、BG)和唾液酸化作用，TBG消除率降低，TBG水平增高，仃3、fT4减少，负反馈升高TSH水平；另-方面，妊娠后T4向胎儿转运，胎盘脱碘醐3型亦降解T4,以上机制可共同解释卵巢刺激时血消fT4水平降低、TSH水平升高的原因7,26-28o约三分之一的甲状腺功能正常的患者在ART周期中血清TSH水平超过2.5mU1.,并且TSH水平升高可在卵集剌激后持续1-3个月26,29-30o对甲状腺功能和生育结局关系的研究显示，相比于生育力正常女性，不孕女性中SCH发生率更高，患病率为5%-15%,TSH高者临床妊娠率低31-33TSH水平与AMH水平呈负相关，SCH女性AMH水平、窦卵泡计数(antra
15、1.fo1.1.ic1.ecount,AFC)更低，FSH水平更高，在35岁人群中，此三项均显著相关；V35岁人群中，TSH和FSH水平呈现显著相关性4,32。我国一项对2568例ART女性的回顾性评估显示，年龄35岁的SCH患者AMH水平和AFC显著降低,FSH水平较高4ART前甲状腺功能障碍对活产率的影响更多出现在TSH水平35mU1.以上的患者中32,34。辅助生殖卵巢剌激前甲状腺是否存在自身免疫状态，对其促排卵后的甲状腺功能有明显影响。TA1.患者由于甲状腺储备功能受损，与TPO-Ab阴性女性相比，TSH值升高，f4水平降低，甚至可导致整个妊娠期甲状腺功能异常，这一作用在基础TSH水平
16、2.5mU/1.的患者中尤为明显29-3Oo合并TAI行ART的女性受精率、种植率、临床妊娠率显著低于无TA1.者，胚胎质珏亦较正常组偏低，早期流产率较高.体外受精(inVitroferti1.ization,IVF)反复治疗失败患者其TPo-Ab阳性率增高2,21,29,35。对于TPo-Ab阳性行ART治疗的患者，建议在其促排卵前将血清TSH水平降至2.5mU/1.以F36。综上所述，卵巢刺激对甲状腺功能被退和/或TAI患者的甲状腺功能有负面影响，甲状腺功能减退和/或TA1.与不良妊娠结局相关。建议8：对甲状腺功能减退和/或TA1.的ART女性，在卵巢刺激前直到确认妊娠后都应监测血清TSH水平(IB)o5.女性甲状腺疾病对胚胎发育的影响：TH在卵泡生成、精子生成、
