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1、20241r改良药物用于惠性肿痛骨转移治疗的安全性共识（附图表）摘要骨改双药物是一类缓解因骨转移引起的疼痛、病理性骨折、脊愉压迫、高钙血症等一系列骨相关事件药物的总称，目前包括双瞬酸盐和RANK1.抑制剂。由于骨改良药物广泛应用，其药物的不良反应逐渐增多，并影响患者的生活质成。中国医师协会肿瘤医师分会乳腺痴学组和中国抗癌协会国际医疗交流分会组织相关专家，基于循证医学证据，聚焦晚期恶性肿瘤骨转移的治疗，探讨骨改良药物不良反应的管理并形成共识。共识在我国2021年版的借改良药物安全性管理专家共识基础上增加r骨改良药物相关颌骨坏死的定义，补充r更多付改良药物不良反应的文献报道，总结了近年临床医师在实
2、践中对不良反应处理的诊疗经验，最终经过专家组成员深入探讨提出合理建议，以指导临床医师对骨改良药物的安全性管理。【关键词】恶性肿痛；骨转移；骨改良药物；不反应；专家共识骨转移乂称为转移性骨病，是某些原发于骨组织以外的恶性肿瘤经血行转移至骨组织引起的以骨损害、疼痛为主要表现的疾病。80%以上的骨转移瘤来源于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺疮和肾旃。骨相关事件（ske1.eta1.re1.atedevents,SREs）是骨转移常见的并发症，SREs主要包括病理性骨折（尤其是椎体压缩或变形）、脊髓压迫、骨放疗（因骨痛或防治痛理性骨折或脊筋压迫）、骨转移病灶进展及高钙血症。骨改良药物是一类旨在缓解因骨转
3、移引起的SREs药物的总称，H前主要包括双瞬酸盐类药物和RANK1.抑制剂。双瞬酸盐类药物目前已发展至第二代，第三代双瞬酸盐延长了侧健，药物活性进一步增强，如加入饱和羟链的伊班瞬酸钠、环状结构的理来瞬酸和环灰胺衍生的因由瞬酸二钠。RANK1.抑制剂包括地舒单抗（IgG2单克隆抗体）和纳鲁索拜单抗（IgG4单克隆抗体），为一种全人源化单克隆抗体，通过阻断RANK1.与破骨细胞前体细胞、破骨细胞、破骨细胞样巨细胞等细胞的膜上受体RANK结合，抑制RANK1.-RANK信号通路介导的上述细胞分化成熟与功能活性。骨改良药物可抑制破骨细胞介导的骨吸收作用，减少骨丢失，提高骨密度，进而减少时转移引起的SR
4、Es发生.其中，理来瞬酸对肿瘤细胞和破骨细胞均有促进凋亡、抑制增殖的作用。已有证据表明，哩来瞬酸可为早期乳腺癌患者带来生存获益。随着骨改良药物的广泛应用，一些患者逐渐出现了药物不良反应，主要包括颌骨坏死、低钙血症、流感样症状和肾不R反应等，方时可严重影响患者的生活质地。随着抗肿痛全身治疗药物的发展，晚期肿瘤患者的生存时间得以延长,骨改药物长期使用导致不良反应发生率有所匕升，正确认识和处理骨改良药物的不良反应至关重要。中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组和中国抗癌协会国际医疗交流分会组织了国内肿病领域、口腔领域、肾内科领域的专家，在2021版骨改良药物安全性管理专家共识些础上进行更新，旨在为临床医
5、师提供切实可行的针对骨改良药物不良反应的预防及诊疗措施。一、药物性侵坏死（一）筑管坏死发生率与危险因素药物相关性倾骨坏死是一种因治疗全身其他疾病使用抗骨吸收药物、抗血管生成药物或类固醉类药物所致的颌骨代谢紊乱及骨坏死类疾病，是较严重的并发症，发生率为1%9%;临床表现主要为局部红肿、疼痛、疹管形成、颌骨坏死，甚至病理性骨折。骨改良药物相关的颌骨坏死目前定义为：（】）正在或曾经接受过抗骨吸收药物治疗；（2）死骨暴露或可经窦道探及死骨，且伤口不愈合超过8周；（3）无微骨放射治疗史，或颌骨转移性肿痛疾病。一项中国乳腺癌骨转移患者长期使用（中位用药时间为36个月）双瞬酸盐的研究中，颌骨坏死的发生率仅为
6、06%,且均发生在用药2年以后。既往M期研究显示，接受地舒单抗或哩来瞬酸治疗的乳腺癌付转移和前列腺骨转移患者中，地舒单抗较晚来瞬酸延长了SREs的发生，地舒单抗蛆总体倾骨坏死发生率为19%,哩来瞬酸组为1.2%0乳腺癌患者中，地舒单抗组和喋来瞬酸组颌骨坏死发生率分别为1.7%和1.2%,前列腺癌患者两组颌骨坏死发生率分别为2.1%和1.2%。该研究在后续开放标签试验中选择继续地舒单抗治疗2年的667例乳腺癌，D/D蛆（地舒单抗序贯地舒单抗组）和Z/D组（喋来瞬酸序贯地舒单抗组）患者的颌骨坏死发生率分别为6.3%和5.4%;281例前列腺癌患者中，D/D组和Z/D组的颌骨坏死发生率分别为8.2%
7、和5.9%研究显示，在不包括乳腺癌及前列腺癌的其他骨转移实体痂中，接受地舒单抗和嗅来膝酸治疗的颌骨坏死发生率分别为1.1.%和1.3%。另一项双瞬酸盐用于乳腺施辅助治疗In期临床研究中，接受伊班瞬酸治疗的患者药物性颌骨坏死的发生率为0.77%。2020年来自中国人群长期使用嚏来瞬酸的一项安全性研究中，长期（A24个月）使用理来瞬酸并不会增加乳腺癌骨转移患者颌骨坏死的发生率。药物性颌骨坏死多发生于下倾骨（约2/3以上），约1/4发生于上嵌骨，也可上下颌骨同时累及，一般上倾付坏死的病变会更严重。药物性颌骨坏死的危险因素很多，可分为全身和局部因素.全身因素包括恶性肿病、放化疗、大剂砧长疗程使用双瞬酸
8、盐类药物、类固群激索的使用、抗血管生成药物使用、合并糖尿病、肥胖、嗜烟酗酒、营养状况差及免疫功能障碍等；局部因索有牙科手术史（拔牙等牙槽创伤）、口腔炎症、感染、口腔卫生不应等。对肿瘤患者而怎，由于使用抗骨吸收药物的剂肽较高，常联合化疗、抗血管生成药物的治疗，多合并免疫功能障碍或营养不良等情况，因此在骨改处药物治疗期间,肿病患者为发生颌骨坏死的高危人群。（二）骨坏死临床表现与诊断颌骨坏死的临床分期、临床表现、诊断依据和治疗建议见表Ioui11Mt的味分1.及馋rn/疗健区ttCtMAU1.的0口115儿院Mt41g露WhGM，”一依：4也叫“廿喷售2）1!我建用种用卅小由啜Hf1.1.f心”*M
9、5ftTY。状咋U、3曾畲麻43JMT1*1.11IfM11M（”内也A：WItItIt，念阐NI1.h（负或、体H：1tFtt#力jjun*M.联像学叫工我府we络0。代口缗期除.IJMtsvwtrItrt朝n*MRf1.C.4en!K1tAn（”、“*）HKQ融眼人妨*晁.F钟军Q卜板传？，.全QM/论仲“皋.AMtaifMKtvaii*皆或a*代我愎。卜.仙人*及卜付卜管乂纷密.卜的热爆如修!：/tt，伸不停的化IHtvtftCrYriHHaM力口状rftw或m第ffMSstan4atfnxr0代躺nw:bMf1.nAwtfa.*4i*nnMncantIO4.nIM次令或令Etit1.*
10、Mrm?刖肘号“&0（|）幡收：体”：仆疆豚或*.仲达第2注住:KTYrT力电发射请立机加，1，（三）管坏死的管理肿痴科与口腔科应形成多学科团队，共同管理件改良药物相关颌骨坏死风险的肿和患者。1 .肿瘤相关治疗首口俄评估及治疗：（1）患者的健康宣教：告知患者应用处改良药物可能引起的相关风险，进行口腔卫生指导，营养指导，并在用药后尽可能减少有创牙科操作“（2）全面口腔检杳：评估患者牙体/牙周状态，包括一些必要的影像学检查。（3）完成I1.腔治疗：评估发现存在牙体/牙周感染性疾病的患者，最好推迟开始应用骨改良药物的时间，并控制口腔内感染性疾病。有创性方式治疗口腔疾病的患者，筋要待组织愈合后（46冏
11、）再开始用药。采用非创伤性手段治疗口腔疾病的患者，如果治疗效果确切，则不必要推迟患者开始用药的时间。2 .肿哀相关治疗中A1.管坏死覆防措施：（1）制定并实施牙科护理计划，患者应每46个月进行全面的口腔健康评估。（2）多学科团队成员应尽早处理药物相关性颌骨坏死的风险因素，包括口腔健康状况差、有创性牙槽外科手术、不合适义齿、控制不佳的糖尿痛和吸烟。（3）患者口腔卫生维护。3 .肿裔相关治疗中口应治疗措*建议：（1）控制牙源性感染的牙体治疗是必需的，如牙体充填和根管治疗，可以避免牙源性感染的加项。（2）应用骨改良药物的恶性肿痛患者应每4个月进行牙周治疗，去除前斑和牙石，改善患者口腔卫生条件。（3）
12、牙体、牙周感染严重而无创治疗无法治愈，应进行有创性治疗（牙槽外科操作）。而以往认为在此类患者进行口腔有创性操作可能引起药物相关性颌竹坏死的发生，而近年来有学者报道，应用翻海联合骨管拔牙技术和自体血小板凝集物、口腔生物膜辅助拔牙创面愈合，可取得良好效果,（4）种植修复等治疗对颌骨创伤较大，应严格避免。共织意见1药物性颌骨坏死是骨改良药物相对严重的并发症，但发生率较低且可以预防。采用合理的预防措施，可降低药物性颌骨坏死的风险，一旦发生r颌骨坏死应进行规范治疗。二、低劣血症1 .低钙血症的发生率：一项纳入835例应用骨改良药物患者的In1.顾性研究显示，低钙血症的发生率约为25%另一项181例中国乳
13、腺癌骨转移患者的回顾性研究中，K期（中位用药时间为36个月）应用双酸盐:，低钙血症的发生率为16%,多数患者低钙血症发生在用药2年以后。既往实体痛骨转移的Meta分析（纳入了3项国际UI期临床试验）显示，2841例接受地舒单抗治疗和2836例接受理来瞬酸治疗的患者中，2级低钙血症的发生率地舒单抗组为12.4%,噗来瞬酸组为5.3%0另有4项随机对照研究荟萃分析，共纳入7201例肿痴患者，地舒单抗和嚏来膝酸的低钙血症发生率分别为9.9%和5.8%o关于双酸盐治疗乳腺癌患者的不良反应Meta分析显示，接受伊班瞬酸治疗的患者，低钙血症的发生率为2%临床上治疗实体盘骨转移引起的高钙血症时，可能会导致低
14、钙血症的发生，这种低钙血症在中国人群的发生率比较低，因此容易被临床医师忽视。2 .低离血症的临床表现与谭断：大部分轻度低钙血症的患者可无明显临床表现，但通过实验室检杳可明确诊断。目的，临床匕常将血清总钙v212mmo1./1.（85mg1.）定义为低钙血症。然而，钙离子水平检测更加精准，也是低钙血症诊断的金标准（钙离子V1.33mmo1./1.）o低钙血症的分级见表2。低钙血症的临床表现复杂，涉及到多个擀官和系统（表3）。2常见不良反应事件评价标准低钙血症分级分级血清总钙t离子(mmo1./1.)I2.12-2.0no1.1.(8()V85mg/IJ1.0-1.3321.752.0mno1.1
15、.J70-80mg/IJ0.91.031.51.75nno1.1.(6070mg1.)0.8-0.941.5mx1.1.(60g1.)0,85死亡注：-为无数据34WmI*1的人爬Q臂统T.MRKK.2C9K*H*41111AI.府*依*Ri懵.依伍.cvt*.y仆*4餐&城mw.tt0f-米件塞曾(“用.F基.(Va-n内障.角口化经义义东”臂K我玄.彳Ii也独立玉堂R.tHU1.力儿KM3.低后血症的管理：低钙血症的主要治疗目标为纠正低钙，控制症状，避免严重并发症的发生。骨改良药物治疗期间尤其是初始治疗阶段，应定期监测电解质。由于地舒单抗引起的低钙血症发生率相对较高，且可能导致较严重的低钙血症，因此在治疗中应同时给予补充钙、钱和维生素，并密切监测血钙水平。一项I可顾性研究显示，钙和维生素D与地舒单抗同时使用可降低40%低钙血症的发生(HR=0
