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1、自身免疫性脑炎的发病机制及诊治(全文)摘要自身免疫性脑炎是一类由抗神经抗体介导或抗体相关的中枢神经系统自身免疫性疾病，病因和发病机制复杂。临床以急性或亚急性出现的精神行为异常、癫痫发作、认知障碍等为主要临床表现，早期诊断并采取积极的免疫治疗有助于预后。文中就自身免疫性脑炎的病因、发病机制和诊疗进展作一阐述。自身免疫性脑炎(autoimmuneencephalitis,AE)是一种非感染性、免疫介导的脑实质炎性疾病，常累及皮质或深部髓质,伴或不伴白质、脑膜、脊髓受累。AE可分为抗神经元内抗原抗体介导的AE和抗神经元表面抗原或突触抗原抗体介导的AE两种类型，前者由抗Hu、Yo.Ri等抗体介导，多与
2、肿瘤相关，又称为副肿瘤性AE;后者由抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGIl)抗体、抗接触蛋白相关蛋白2(Caspr2)抗体、抗Y-氨基丁酸B型受体(GABABR)抗体等介导，构成了AE的绝大部分。AE病因多样、发病机制复杂，感染和肿瘤是其较为明确的诱发因素，近年来的研究也提示AE具有遗传易患性。随着免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitorszICIs)应用的增多，IQs相关AE的报道也逐年增多。AE以急性或亚急性出现的精神行为异常、癫痫发作及认知障碍等为主要临床表现，尽管急性期症状较重，但大部分患者长期预后良好，部分患者
3、遗留精神异常和认知障碍。AE的治疗以免疫治疗为主，早期采取积极的免疫治疗有助于预后。但目前尚缺乏有关AE治疗的大规模随机对照试验，经验多来源于回顾性研究。我们就AE的病因、发病机制、诊断和治疗进展进行阐述。一、影响因素（一）肿瘤肿瘤是AE较为明确的诱发因素。抗神经元内抗原抗体介导的AE与肿瘤关系密切。常见的肿瘤包括肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等1o而抗神经元表面抗原或突触抗原介导的AE合并肿瘤的可能性相对较低。其中，抗NMDAR脑炎易合并卵巢畸胎瘤，抗GABABR脑炎易合并小细胞肺癌,抗Caspr2脑炎易合并胸腺癌20（二）感染或疫苗接种AE患者常在症状出现前数天或数周有上呼吸道感染或腹泻史，表明前驱
4、感染可能是AE的诱发因素。特异性病原体中，单纯疱疹病毒1型（herpessimplexvirus-1,HSV-I）感染所导致的单纯疱疹病毒脑炎（herpessimplexvirusencephalitis,HSE最常引起感染后AE通常为抗NMDAR脑炎。少见病原体如日本乙型脑炎病毒、HlV、弓形虫、疟原虫的感染也可能与AE有潜在关联，但由于报道较少尚不能确定其相关性3o随着VID-19的世界大流行，COVID-19感染后抗NMDAR脑炎的病例报道也逐渐增多4L关于疫苗接种，目前已有接种破伤风、白喉、百日咳、脊髓灰质炎、黄热病等疫苗后出现抗NMDAR脑炎的报道5Jo(三)ICIsICIs包括针对
5、细胞毒性T淋巴细胞相关抗体4(cytotoxicTlymphocyteantigen4,CTLA-4)和程序性死亡受体1(programmedcelldeathprotein1,PD-I)及其酉己体(programmedcelldeathprotein-ligand1)的单克隆抗体，通过阻断上述靶点，在发挥增强抗肿瘤免疫的同时，可能通过多种机制诱发或加重AEo(四)遗传易患性人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)是与自身免疫相关的主要遗传因素，已发现数种AE具有遗传易患性。抗LGIl脑炎和抗IgLON5脑病是有很强遗传易患性的AE其中抗LGll与HLA-DRB1*
6、O7:Ol强相关，有高达91%的患者携带6,7,8o抗IgLON5脑病与HLA-DRB1*1O01和DRB1*O5强相关,有高达86.6%的患者携前90抗谷氨酸脱竣酶65(glutamicaciddecarboxylase65,GAD65)抗体相关的僵人综合征和脑炎与HLA-DQA1*O5:01-DQBl*02:O1-DRB1*O3:Ol有关10,110此外，约50%的抗Caspr2抗体脑炎携带HLA-DRB1*11:Ol12o然而抗NMDAR脑炎的遗传易患性不明确,有报道提示抗NMDAR与HLA-IlDRB1*16和HLA-IA*07:02弱相关8z130二、发病机制与肿瘤相关的副肿瘤性AE
7、z此类抗体针对的靶抗原多位于神经元内，抗体不能直接与靶抗原结合，抗体的致病性有限，很大程度依赖细胞毒性T细胞。肿瘤组织中异位表达的神经元抗原可打破机体的免疫耐受，凋亡的肿瘤细胞所释放的抗原被区域淋巴结中的抗原提呈细胞处理，呈递到免疫系统，引起抗肿瘤免疫反应的同时，引起中枢神经系统中表达相同抗原的自身免疫反应，导致广泛的细胞毒性T细胞浸润，通过穿孔素和颗粒酶机制导致神经元的损伤14L由感染或疫苗接种诱发的AE,其机制可能与分子模拟、隐匿抗原表位暴露、抗原表位扩散以及慢性病原体感染诱导的先天免疫系统失衡有关30此外，有研究者在HSV感染的小鼠外周血外泌体中检测到了神经元表面抗原亚基,提示HSV可能
8、通过外泌体途径引起大脑的炎性反应15o此类AE的特征是机体产生了针对与神经元信号传导或突触可塑性有关蛋白的自身抗体。自身抗体可通过多种方式致病，机制较为明确的有以下几种14:(1)通过交联、内化使受体表面密度下降：抗NMDAR抗体可与突触后膜的NMDAR结合，通过交联、内化等方式，降低NMDAR表面密度，弓I起NMDAR介导的电流减少，进而导致学习、记忆缺陷等。(2)干扰蛋白-蛋白间相互作用：抗LGIl抗体可干扰LGIl与突触前膜的去整合素金属蛋白酶23(ADAM23)及突触后膜的去整合素金属蛋白酶22(ADAM22)的结合，进而引起抗-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异嘤丙酸受体(AMPAR)
9、密度下降。(3)直接阻断受体功能：抗GABABR抗体可与GABABl亚基结合，直接阻断受体功能。抗肿瘤药物如IQS主要是T细胞过度活化后杀伤肿瘤细胞释放抗原物质,使机体产生异常抗体。它可能通过多种途径诱发或加重AE16oICIs可触发针对肿瘤和神经组织之间共有的自身抗原的免疫反应；IQS相关毒性的患者在免疫治疗开始前已经存在潜在的易患性，如已经存在抗神经元抗体；ICIs的靶抗原(PD-LPD-Ll.CTLA-4)在神经系统细胞上表达,ICIs作用后发生补体依赖的或细胞依赖的细胞毒性反应。最新的研究结果显示，AE患者肠道微生物的多样性下降，肠道微生物组成出现紊乱17,180有研究者将抗NMDAR
10、脑炎患者的粪便微生物移植到小鼠肠道内，小鼠出现认知障碍，且小鼠的脾脏和小肠黏膜固有层Thl7细胞数量增加。表明抗NMDAR脑炎相关的行为表型可通过肠道微生物群传播，微生物-肠道-大脑轴参与了抗NMDAR脑炎的发病过程，肠道菌群可能是潜在的治疗靶点17L此外，AE患者血清和脑脊液外泌体中含有特定的神经元表面抗原，提示外泌体参与AE的发病过程19L三、AE的诊断2016年，Graus等20提出了AE的诊断路径，详细描述了边缘性脑炎、抗NMDAR脑炎、BiCkerStaff脑干脑炎、急性播散性脑脊髓炎(acutedisseminatedencephalomyelitis,ADEM)和桥本脑病的诊断标
11、准。该诊断路径侧重临床早期诊断，弱化了抗体检测的重要性。将AE分为可能的AE、很可能的AE、确诊的AE。其中可能的AE和很可能的AE诊断不依赖于抗体检测，有助于早期临床诊断及经验性治疗，确诊的AE诊断则需抗体检测结果进一步证实。Li等21提出该诊断指南对于我国抗NMDAR脑炎的早期诊断敏感度较低。2017年中华医学会神经病学分会发布了中国自身免疫性脑炎诊治专家共识22,提出了抗神经元表面或突触蛋白抗体相关的AE诊断标准，而不包括BiCkerStaff脑干脑炎和ADEMo该专家共识强调，首先应根据患者的临床表现、脑脊液检查、影像学、脑电图等判断其是否患有脑炎，之后行抗体检测明确诊断。如有相应抗体
12、阳性则可诊断为确诊的AE,如仅临床符合诊断则为可能的AEo目前对重症AE的定义，尚无统一标准，主要符合下述条件之一：(1)存在严重神经功能障碍改良Rankin量表(modifiedRankinScale,mRS)评分45分；(2)伴有中枢性低通气或呼吸衰竭，需要呼吸机辅助通气;(3)伴有严重的自主神经功能障碍，导致循环不稳定；(4)意识障碍或癫痫持续状态等。对于AE的严重程度没有专门的评价量表。mRS主要用于卒中后整体残疾程度的评估，对于AE严重程度的评价具有很大的局限性。尽管mRS不能涵盖AE临床表现的多样性，但仍然是目前应用最广泛的用于评价AE严重程度和治疗结局的指标。2019年，有学者提
13、出AE临床评估量表(ClinicalAssessmentScaleinAutoimmuneEncephalitis),但尚未得到广泛应用。近年来抗体阴性的AE逐渐受到关注，但诊断仍是难点，既不能忽略抗体阴性AE的存在,也不能过度诊断。在Graus等20学者提出的AE诊断路径中，给出了很可能的抗体阴性AE诊断标准，即同时满足以下4项：(1)亚急性(通常短于3个月)出现的近记忆减退、意识水平下降、人格或心理改变。(2)排除明确定义的AE综合征(如典型的边缘叶脑炎、Bickerstaff脑干脑炎、ADEM1(3)血清和脑脊液中不存在特征明确的自身抗体，且至少满足以下3项中的2项：提示AE的MRl异常
14、；脑脊液白细胞数增多、脑脊液特异性寡克隆区带阳性和(或)G指数增高；脑活组织检查显示炎性浸润并排除其他疾病(如肿瘤(4)合理排除其他病因。引起抗体阴性AE的原因诸多，如疾病所处时期、药物干预影响、抗体检测方法可靠性等。细胞免疫荧光法(cell-basedassay,CBA)仅可行单一靶抗原检测，可能导致其他抗体漏检，当CBA检测结果呈阴性时，不应简单归为抗体阴性AE或除外AE,应完善组织免疫荧光法(tissue-basedassay)23并结合患者临床具体情况而定。四、AE的鉴别诊断(一)中枢神经系统感染包括病毒、细菌、螺旋体、真菌和寄生虫所致的中枢神经系统感染以及肮蛋白病等。（二）代谢性与中
15、毒性脑病包括Wernicke脑病,肝，的固病，肺性脑病，抗生素、化学治疗药物或者免疫抑制剂等引起的中毒性脑病以及放射性脑病等。（三）中枢神经系统肿瘤尤其是弥漫性或者多灶性脑肿瘤，例如大脑胶质瘤病、大脑淋巴瘤病以及转移癌。（四）血管性疾病硬脑膜动静脉瘦、脑淀粉样血管病相关炎症（cerebralamyloidangiopathyrelatedinflammation）等。（五）遗传性疾病线粒体脑病、甲基丙二酸血症、肾上腺脑白质营养不良等。（六）神经系统变性病路易体痴呆、多系统萎缩和遗传性小脑变性等。五、AE的治疗AE的治疗包括免疫治疗、抗肿瘤治疗、对症支持治疗等。早期积极的免疫治疗可以改善AE的结
16、局。一线免疫治疗包括糖皮质激素、血浆交换/免疫吸附、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）,对于一线免疫治疗效果不佳的患者常采用二线免疫治疗如利妥昔单抗（rituximab,RTX环磷酰胺等。重型AE起始即考虑静脉注射甲泼尼龙冲击治疗和WIG/血浆置换联合治疗。近年来新兴的单克隆抗体治疗如IL-6受体单克隆抗体、硼替佐米和达雷木单抗等，也被经验性应用于难治性AE,并取得一定临床治疗效果。（一）免疫治疗1 .糖皮质激素：目前仍是大部分AE急性期治疗的首选药物，一般采用冲击治疗,甲泼尼龙1OOOmg/d连续静脉滴注3d然后改为500mg/d,静脉滴注3do而后改为口服醋酸泼尼松1mgkg-ld-l,2周之后每2周减量5mg,总疗程为6个月左右。2 .血浆交换/免疫吸附：可快速清除外周血液循环中的病理性
