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1、儿揖造血干细胞移植致性腺损伤研究进展2024(全文)摘要造血干细胞移植(hematopoieticstemce1.1.transp1.antation,HSCT)是一种重建正常造血和免疫功能的技术，目前已成为儿童多种恶性及非恶性疾病的治疗方案。随着医学技术的发展，患儿HSCT术后长期生存率显著提高，同时对HSCT后期效应的关注和认识也在不断提高。性腺损伤是儿童HSCT术后发病率最高的内分泌并发症之一，表现为性激素分泌失调、青春期发育异常和成年不孕不育，严重影响患儿的心理健康和生活质量C因此，理解儿童HSCT致性腺损伤的潜在机制，评估危险因素，筛选性腺功能受累的预警及功能恢复标志物，采取相应的干
2、预和保护措施，将有助于减轻患儿及家庭的心理及经济负担C造血干细胞移植(hematopoieticstemce1.1.transp1.antation,HSCT)是在全身照射(tota1.bodyirradiation,TBI)化疗和其他免疫抑制剂预处理后，将正常供体或自体的造血细胞输入以重建正常的造血和免疫功能,根据移植物取自健康供体还是患者自身，HSCT分为异体HSCT和自体HSCT(auto-HSCT)o异体HSCT根据遗传基因是否完全相同分为异基因移植(a1.1.。-HSCT)和同基因移植。近年来HSCT已成为儿童多种恶性和非恶性疾病的有效治疗方法，*存者长期生存率显著提高，远期并发症H
3、益受到关注。性腺损伤是HSCT最常见的内分泌后遗症之一，可导致肖春期发育异常、成年生育力受损等风险，对幸存患儿及家庭的心理和生活造成严重影响1。该文将对儿童HSCT相关性腺损伤的临床表现、潜在机制和危险因素、评估指标及干预和保护措施进行综述。1临床表现HSCT后大多数患儿发生性腺功能减退，共中原发性性腺功能低下的发生率显著高于低促性腺激素性性腺功能减退(hypogonadotropichypogonadism,HH),极少数接受颅脑照射儿童出现性早熟.儿童HSCT幸存者性腺损伤方面表现为性激素分泌异常，女童雌二醉(estradio1.,E2)、男童睾雨(testosterone,T)低下导致青
4、春期发育迟缓、停滞、缺失和成年后性功能障碍一项病例对照研究发现，儿时接受HSCT的甘年女性性功能指数降低、性窘迫评分升高、阴道长度缩短、阴道成熟指数较差2。另一方面表现为生殖细胞生成障碍，女童早发性卵巢功能不全(prematureovarianinsufficiency,POI),成年后不孕、流产、早产等不良妊娠结局风险增加，男童可出现生精受损。据统计，儿童和背少年接受a1.1.o-HSCT后总不孕不育率高达75%,其中女性不孕率83%,男性不育率69%3o2潜在机制和危险因素细胞毒性药物直接作用于性腺，通过诱导交联和断裂脱氧核糖核酸(deoxyribonuc1.eicacid,DNA),抑制
5、DNA合成和转隶，造成生殖细胞衰老、凋亡，而卵集间质纤维化和微血管结构破坏可能是化疗诱导卵巢损伤的间接机制。化疗的性腺损伤程度取决于药物种类和剂以大小。预处理方案常用的环磷酰胺、异环磷酰胺、白消安、美法仑等是性腺损伤高风险细胞毒:性药物，其中白消安性腺毒性较环磷酰胺更强4。Green等|5开发了一种确定环磷酰胺当量剂版(CyCk)PhoSPhamideequiva1.entdose,CED)的算法来量化烷化剂暴%CED每增加1OoOmg/m2,精子发生损伤风险增加1.52倍，POI风险增加1.80倍6。2.2 放疗放射线能够直接通过位移的电子或间接通过电子与水分子反应损伤细胞DNAoTB1.造
6、成的性腺损伤主要归因于牵涉盆腔和颅脑的照射。盆腔照射破坏性腺生殖上皮，损伤生殖细胞染色体，造成男性精子发生异常、女性卵泡闭锁加速和卵巢早衰(PrematUreoVarianfaihire,POF),还引起子汽瘢痕形成、血供减少、体积缩小和内膜缺失；微脑照射剂量达30Gy才引起继发性性腺损伤，而通常累及颅脑的TBI很少达此剂址，因此HH发生率较低11。TBI性腺毒性较化疗药物更强，柒损害程度与剂员有关，相同放射剂砧卜单次照射比分次照射更具危害性4。女童有效绝育剂显(97.5%患儿治疗后M即发生POF的放射治疗剂量分割值)出生时20.3Gy,该值随年龄增K而卜.降，10岁降至184Gy;OJGy辐
7、射即可损害睾丸精子发生，超过4Gy造成永久性损害，睾丸间质细胞(IeydigCe1.IS,1.Cs)耐受力强于生殖细胞，青春期前男童睾丸接受超过20Gy、性成熟者超过30Gy出现1.CS功能障碍7。两种细胞对放疗耐受的差异解稀了少精或无精症患儿T正常并有自发青春期的现象,Taneja等对TBI(914.4Gy)后行HSCT的42例男童进行回顾性研究，发现术后末次随访(中位数19.4年)有27例已接受激素替代治疗(hormonerep1.acementtherapy,HRT),因此TBk20Gy时，1.CS功能随时间推移逐渐恶化，HRT仍有可能。因疾病所需，在TB1.基础上额外给予睾丸照射显著增
8、加HRT风险。2.3 移植物抗宿主病(graft-versus-hostdisease,GVHD)因移植物被排斥和GVHD等免疫问题，a1.1.o-HSCT并发症的发生率和严重度显著高于auto-HSCT.目前GVHD致性腺损伤的机制仍未阐明，11f能与免疫损伤或免疫抑制剂有关。急性GVHD靶器官主要是皮肤、肝脏和胃肠道，而Shimoji等10通过小鼠模型首次表明急性GVHD以卵巢为靶点,介导供体T细胞浸涧颗粒细胞，致颗粒细胞凋亡、卵巢功能不全和不孕。长期应用糖皮质激素治疗慢性GVHD不仅减少肾上腺来源性激索的产生，还抑制下丘脑-垂体-性腺轴(hypotha1.amus-pituitary-g
9、onadaxis,HPGA),造成生殖细胞数肽减少、生育力减退,尚有部分研究未发现慢性GVHD与性腺功能障碍有关4,9。2.4 疾病雷奇金淋巴布、非雷奇金淋巴瘤、恶性间充质肿瘤、急性惭系白血病、神经母细胞瘤等恶性疾病患儿性腺功能严重受损。一方面疾病本身可累及性腺，如肿瘤细胞的浸润、霍奇金淋巴痂可能损害HPGA降低男性精液质肽等；另一方面部分疾病治疗需要高强度预处理方案，或因长期慢性输血造成性腺铁过载，均可导致性腺功能不同程度受损7,9。2.5 性别虽实体痴和血液恶性肿痛在男性中发病率较女性高，但女性原始卵泡数世固定，随年龄增长而减少，这与男性不断产生大量精子相比表现出相对劣势，因此HSCT后性
10、腺功能减退在女性中更常见112.6 有春期阶段和年龄女童Tanner分期越低，年龄越小，HSCT对卵巢的损伤越小。不同青春期阶段女童HSCT后POI累积发病率差异显著，从低到高依次为青春期前、育春期、宵春期后11。TannerI期女童HSCT时的年龄每增加1岁,无自发青春期的发生率增加1.20倍4。相反，男童移植时处于青春期或今春期后对睾丸的损伤程度较甘春期前阶段小9。3评估指标准确判断幸存儿童性腺损伤及功能恢复程度，预测其青春期发育及成年生殖内分泌功能和生育力，能更好地进行医患沟通，早期预瞥，提早采取相应措施。目前，青春期状态、月经史或遗精、促性腺激素、性激素、性腺超声以及男性精液分析是评估
11、育春期后儿童及成人性腺功能的有效指标，而青春期前儿童因HPGA处于静止期，则可行性与参考价值较差7。鉴于此，d求可旅预瞥标忐、量化风险成为目前研究热点。精液分析是评估男性生育力的最佳指标，有遗精的患儿可凭此预测生育潜能1。因年纪小无法提取、提取失败或不愿提取者需借助其他指标进行评估。阴囊超声评估男童青春期进程尤为重要，睾丸容积增加(4m1.)、回声中等、收缩期流速峰值增高、睾丸内血管生长等提示血供增加，生殖细胞、生精小管成熟。超声测算的睾丸单位评分可提示有无精子发生受损和性腺功能减退，然而该评分灵敏性和特异性均较低，限制其早期识别的应用12。有春期延迟男童应于14岁前测砧清晨黄体生成素(IUt
12、einiZinghormone,1.H)、卵泡刺激素UOniC1.CStimUIatinghOrmone,FSH)1,以明确原发性性腺功能低产或HH。有春期前男童HPGA尚未启动，而睾丸支持细胞活跃，其分泌的抑制素B(inhibinB,INHB)和抗苗勒氏管激(anti-Mu1.1.erianhormone,AMH)对早期评估睾丸功能具有显著优势。育春期前抑或青春期后男童血清INHB浓度在放化疗前后变化显著，优于FSH、1.H和T13。而一项回顾性研究发现，AMH在上述阶段无明显异常14。因此，INHB可能是预测无法获取精液样本患儿生育力的敏感指标。对新的标志物的探索仍在进行中：有研究者提出单
13、核甘酸多态性位点rs7784118可预测男童高剂量环磷酰胺化疗后成年精子数目减少、精子发生受损风险，具有潜在的临床价值15。作为1.CS功能标志物，胰岛素样因子3降低有助于及早发现成年男性1.Cs损伤和睾丸内分泌功能障碍,其对儿童生殖潜能的评估作用尚需深入研究16。有学者发现HSCT后有自然月经者卵巢功能正常，但仍有月经恢复者后期出现POF17o评估儿童卯渠储备的指标有AMH、INHB.FSH、窦卵泡计数(antraIfoIHCIecount,AFC)、E2和卵巢体积，后两者临床价值不大。女童INHB在青春期前常低于检测下限，青春期后随月经周期波动大，不宜用干儿童和青少年18。多数指南建议应用
14、FSH筛查卵臬储备功能下降(diminishedovarianreserve,DOR),而青春期前、HRT或演脑照射后HH患儿FSH水平极低，对该人群不是绝佳指标，旦FSH对背春期后女童DOR筛杳有遗漏的可能，其中超过20%的高风险未来不孕者FSH正常19。FSH25IU/1.是POI的重要指标，育春期后女童达此标准已失去生育力保护Uerti1.itypreservation,FP)机会。AFC和AMH是目前最敏感和可奈的DOR指标。AFC需经阴道测盘，在儿童和青少年中不可行。AMH与年龄呈正相关，在月经周期中水平稳定，识别DOR较FSH更灵敏，青春期前和HRT患儿均可检测到20。该指标于女童
15、化疗或放疗期间显著降低，治疗结束及之后的恢复情况因性腺毒性大小差异显著，旦时春期延迟者AMH显著降低，因此AMH是预估女童异常百春期和DoRM1.险的较好指标18。然而DOR不等同不孕，卵巢储备对生殖潜能的预测尚未证实C除上述指标外，三维超声测试的卵巢血管化指数、流眼指数、血管化-流酸指数更异及预测儿童癌症幸存者急性卵奥衰竭风险模型在评估HSCT患儿生育潜能方面尚缺乏循证医学证据21,22。因此AMH能否预测HSeT卡:存女童未来生育力、有无更好的预测指标，需要更多探索。4干预和保护措施性激索水平低下与生育力减退是儿童HSCT性腺损伤的核心并发症.HRT可诱导青春期、促进和维持第二性征发育、对
16、性功能和阴道发育具有积极作用，因此女童HSCT后应适时给予HRT2。一般建议Po1.患儿12岁左右开始经皮使用17-雌二砰，如有禁忌证可选口服制剂，突破性出血后应及时添加孕激索序贯治疗，以保护子宫内膜23。大多数男童能自发进入青春期，但随时间推移约半数以上需要HRT810虽部分患儿成年后可自然受孕或生殖助孕，但必于HSCT对生育力的损害,美国临床肿瘤协会建议，性腺毒性治疗前应尽早与患儿及其监护人讨论不孕的可能和FP方案17。涉及性腺他围的放疗可行辐射屏蔽或性腺移位，以降低性腺辐射。性腺毒性治疗前精子冷冻保存是今春期后男童首选。睾丸组织冷冻保存和移植、睾丸细胞悬液冷冻保存、精原干细胞移植、体外精子发生等技术仍处于动物实验阶段，冻存的人背春期前睾丸组织或细胞尚无法实现产生成熟精f。有研究者提出可借助具有免疫保护和传输作用的胶囊装置，将患儿的精原干细
