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1、克罗Ja病患儿英夫利普单抗治疗失应答调潮方法研究进展2024（全文）摘要英夫利昔单抗是目前治疗克罗恩病应用较广泛的生物制剂之一，但在实际应用过程中，部分患者会存在失应答，可能造成患者疾病难以控制以及治疗成本的增高。如何在早期鉴别出失应答已成为治疗的关键组成部分，但目前学术界尚无统的预测标准。所以该文对近些年预测英夫利首单抗治疗克罗恩病失应答的相关指标，如英夫利昔单抗浓度及抗抗体监测、血清学指标、超声、磁共振成像及内观镜检查、克罗恩病临床指标、H1.A-DQA1*05基因、新开发的模型和指标及其判断标准进行综述。克罗恩病是一种慢性炎症性胃肠道疾病，随着新的治疗目标的制定以及生物制剂的引入，特别是
2、抗肿痛坏死因子单抗的应用，使得克罗恩病的自然痛程发生了重要的变化，有效地降低了住院率和手术率。尽管如此，患者对抗肿瘤坏死因子单抗的反应仍然难以预测。高达30%的克罗恩病患者对抗肿痼坏死因子单抗无反应（原发性无应答），近半数临床改善的克罗恩病患者会在第一年失去效果，需要优化药物（继发性无应答）或更换药物1,2O对抗肿痛坏死因子单抗无反应潜在原因包括高炎症负荷状态导致血清抗肿瘤坏死因子剂成相对不足（表现为高肿瘤坏死因子、岛C反应能白、低白蛋白）；抗肿痛坏死因子抗体的产生，如中和型抗抗体会使抗肿瘤坏死因子单抗药效降低，而非中和型抗抗体则会导致抗肿瘤坏死因子单抗消除增多，最终导致治疗失败；而对于非肿袍
3、坏死因子依赖的肠道炎症，治疗无应答则属于发生机制相关的治疗失败，也是抗肿痴坏死因子单抗治疗克罗恩病发生原发性无应答的主要因素2。对抗肿物坏死因子单抗治疗无应答的患者中,仅有37%的患者通过优化药物对抗肿物坏死因子单抗重新获得应答3。英夫利昔单抗是首个治疗儿童克罗恩病的单克隆抗体，预测英大利昔单抗失应答已成为临床实践中的垂要挑战。本文对近些年英夫利昔单抗治疗克罗恩病出现失应答的指标进行综述，以便尽早调整治疗方案。1英夫利首单抗浓度监测监测英夫利昔单抗谷浓度(inf1.iximabtroug1.1.eve1.,IFX-T1.)和英夫利昔单抗抗体(antibOdieStoinf1.iXimab,AT
4、I)已经被认为是判断英夫利若单抗应答或失应答的有效方法，Ungar等4纳入63例儿童患者，分析血清样本773例，英夫利昔单抗治疗第2周IFX-T1.9.2gm1.可以预测第14周临床缓解(敏感性71.4%,特异性81.2%),受试者工作特征曲线下面积(areaunderthecure,AUC)为0.73。另外，对于小于10岁的患儿，第2周IFX-T1.29gm1.是预测1年内临床缓解的临界点，所以低龄儿童有必要更早地加强英夫利昔单抗治疗5。第4周时IFX-T1.38.0gm1.,可以预测6个月时的内镜下缓解,具有较高特异性(85.7%)6。第6周IFX-T1.8.3gm1.,在14周诱导持续缓
5、解的机会较英夫利昔单抗浓度低的儿童增加近8.5倍；并且可以预测不伴有肛周病变的患儿14周时的临床缓解，但若伴有肛周病变，则第6冏IFX-T1.20.1gm1.可以测14周时的临床缓解7。而第12周时IFX-T1.达5.0gm1.是6个月内镜下缓解的最低要求，诱导治疗后（第14冏）IFX-T1.为4.6gm1.是达到临床和内镜F同时线解的必要条件6。在一项多中心前潞性研究中纳入1610例患者，其中955例（59%）患者接受英夫利普单抗治疗，在第14周时IFX-T1.达到7gm1.,是预测54周的临床缓解的最佳药物浓度8。英夫利昔单抗治疗的第14周，IFX-T1.560gm1.的患者在随后1年内内
6、镜下无基发率高于IFX-T1.5.60gm1.的患者（95.83%比46.67%）o英大利昔单抗治疗的第54周，IFX-T1.2.10gm1.的患者在随后1年内内镜下无复发率高于IFX-T1.2.10gm1.的患者（92.68%比30.77%）,并且可以预测随后一年的内镜下缓解9。对于有肛同髅管的患儿，第2周IFX-T1.达925gm1.可预测14周时的肛周瘦管改善，第6周IFX-T1.达7.25gm1.与第14周搂管改善方关,第14周血清IFX-T1.达127gm1.可以预测第24冏肛周疫管愈合10,对2009年至2016年期间接受英夫利昔堂抗治疗并随访的炎症性肠病患者进行回顾性研究发现与应
7、答者相比，原发性无应答者第2周和第6周英夫利昔单抗水平均显著降低。此外，第2周IFX-T1.6.8ug/m1.可预测克罗恩病原发性无应答（灵敏度50%,特异度86%,AUC=0.68）,第6周IFX-T1.35ug/m1.与原发性无应答相关（UC=0.86）,第22周时IFX-T1.4.3ng/m1.可以预测克罗恩病原发性无应答。在第22周时，连续两次ATI20ng/m1.同样预示着失应答（风险比：3.77）,需要考虑换用其他药物11。Kim等12对98例儿童克罗恩病的回顾性研究发现，游离ATI而非总ATI关系到患儿英夫利昔单抗的失应答。游离ATI是唯一对强化英夫利昔单抗剂成反应不佳的因索（优
8、势比：14.15）。根据受试者工作特性曲线分析，游离AT1.浓度对英夫利昔单抗剂地强化无反应的最佳临界水平为30.0AUm1.（AUC=0.792）o3血清学指标传统的血清学指标具有价格低、获取方便等优势，可以为基层医院提供更好的指导以及减轻患者负担CC反应蛋白水平与克罗恩病肠道黏膜炎症和较高的临床且发相关。对于儿童克罗恩病，基线C反应蛋白10mg1.或基线C反应能白5mg/1.合并白米白35g1.,以及第2周C反应蛋白5mg/1.均提示有失应答可能13。英夫利昔单抗治疗第14周，超敏C反应蛋白大于2.25mg/1.提示后续治疗行失应答可能14。第22周C反应蛋白5mg/1.是预测英夫利普单抗
9、失应答的独立因素，C反应蛋白与IFX-T1.ATI同时观察则准确性更好，若IFX-T1.5.5gm1.且C反应蛋白5mg/1.,则失应答的概率为45%。若IFX-T1.5.5gm1.且C反应蛋臼5mg/1.,则必须进行ATI测定,连续两次ATI20ngm1.,则失应答的风险非常高，建议更换另种抗肿痴坏死因子抑制剂；若不存在连续两次ATI20ngm1.,则应考虑英夫利昔单抗增加频次或剂量Ho蔡云平等15前瞻性研究纳入45例活动期克罗恩病患者，其中43例（96%）患者接受英夫利昔单抗一线治疗，治疗14周均出现临床应答，38例（84.4%）患者显示持续临床缓解，7例（15.6%）患者出现继发性失应答
10、，发生继发性失应答的时间为（11474）月；治疗前血清白蛋白359g1.,与抗肿病坏死因子抑制剂治疗较早失应答风险密切相关。此外，中性粒细胞-淋巴细胞比值是亚临床炎症的方便有效的标志物,英夫利昔单抗治疗14周时中性粒细胞-淋巴细胞比值大于2.75,可以预测52周内发生失应答（敏感性93.33%,特异性84.62%,AUC=0.903）16o一项对32例克罗恩病患者进行了为期两年的回顾性研究，将无应答者与反应组联合缓解组进行比较，诱导前后范钙卫蛋白F降小于70%意味着原发性失应答（灵敏度和特异度分别为99%和96%,AUC=0.97)17o4超声、磁共振成像及内窥镜检杳超声及磁共振成像作为无创性
11、松套，同样可以很好地预测英夫利昔单抗应答情况。超声弹性成像技术中的剪切波弹性成像可测量狭窄肠段的弛性模量标准型，若弹性模敌标准差拉9或腹部超声下肠壁厚度8mm,提示英大利昔单抗治疗的原发或继发性失应答15R2*是磁共振成像梯度P1.声图像中肝组织弛豫率的一个指标，其与C反应蛋白、血红蛋白共同建立的诺莫图预测应答丧失的AUC为0.7218。内观镜方面,治疗第14周的克罗恩病内镜严肃程度指数较基线降低80%可以预测第46周的黏膜愈合19。5克罗恩病临床指标治疗前中重度的克罗恩病活动指数与克罗恩病患者的继发性失应答有关，狭窄型（B2）和穿透型（B3）的患者更易发生原发性失应答，身体质量指数在18.5
12、25kg/m。之间生物制剂的疗效最佳，超出此范国亦容易造成失应答20,肌肉减少的患者才更高的概率对药物失应答以及更高的手术风险，特别是那些肥胖且肌肉减少的患者，不应常规推荐其减肥,应以高浅白补充及较低总热愤为目标进行个体化治疗21,22。肛周病变、发病年龄较小、结肠受累是克罗恩病患者启动英夫利昔单抗治疗后发生失应答的相关危险因素23。6H1.A-DQA1.*05基因携带H1.A-DQA1*O5基因患者可导致较高的抗药物抗体水平，无论是否伴随使用免疫调节剂，它可以使克罗恩病患者产生抗英夫利昔单抗和阿达木单抗抗体的风险增加2倍C携带H1.-DQ1*O5基因患者英夫利昔单抗单药治疗1年时失败的概率达
13、到92%。欧洲裔H1.A-DQAI*05基因携带者有近40%,所以建设在使用生物制剂前,完善H1.A-DQA1*05检杳，若存在则不建议使用英大利首单抗治疗24。7新开发的模型和指标除以上检测指标外，学者们正积极开发新型指标以及预测模型。有研究通过1.ogistic回归分析得出,注射英夫利昔单抗2周后C反应蛋白3.79mg/1.、基质金属蛋白碓319.15ngmk趋化因子配体2G位点）也可作为独立预测因子，并在此基础匕通过诺莫图来建立预测因子的临床模型（AUC为0.84）28o近些年，与克罗恩病失应答相关的新的预测指标不断被验证，如基线时惭系细胞触发受体-1降低与英夫利昔单抗失应答高度相关，A
14、UC为0.9429。中性粒细胞与白蛋白的比值和中性粒细胞与胆红素的比值，在预测原发性无应答方面要优于单纯的中性粒细胞百分率、血清白蛋白或胆红素，AUC分别达到Q86和0.9030。此外，肠黏膜中抑瘤素M的高表达预示着原发性无应答31,结肠病变部位浆细胞数设显著增高可预测失应答，AUC为0.8229。但以上指标尚缺乏具体数值，需行进一步研究。8小结与展望综上所述，利用早期英夫利昔单抗浓度及抗体监测、血清学指标、超声、磁共振成像、内婉镜检查、克罗恩病临床指标、H1.JvDQAI*05基因及疾病相关模型可以预测英夫利昔单抗治疗失应答，方便早期及时强化剂量或调整治疗方案，降低患者治疗失败风险。近年随着对儿童克罗恩病研究的深入，治疗目标也由临床缓解转变为黏膜愈合乃至深度缓解，所以应基于深度级解为
