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1、免疫与炎症相关信号通路一、Jak/StatSigna1.ingJ1.-6ReceptorFami1.yJak和S1.a1.是很多调整细胞生长、分化、存活和病原体反抗信号通路中的关钺部分。就有这样一个通路涉及到山-6(gp1.30)受体家族，它帮助调整B细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化同时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Sta1.蛋白和接头蛋白的结合位置，接头蛋白将受体和MAP激照，PI3浜酹/Aki还有其他的通路联系在一是。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二维体，转移进入细胞核调整目
2、的基因的表达。细胞因子信号传导抑制分子(SOCS)家族的成员通过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号。Jak或Siai参加其他受体蛋白的信号传导,在下面JakZStat运用表格中有这方面的列举。探讨人员已经发觉Stat3和Stat5在一些实体肿瘠中被酪氨酸激酶而不是JakS组成性激活。JAK/STAT途径介导细胞因子的效应,如促红细胞生成素.血小板生成素，G-CSF,这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板削减症和中性粒细胞削减症的蛋白鹿类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路.干扰素可以用来作为抗病造和抗增殖剂.探讨人员发觉，失调的细胞因子信号有助于癌症的发生.异样的11.-6的信号或导致自身免疫
3、性疾病，炎症，搐症，如前列磔癌和多发性骨融痛的发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨蜕描模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性(原癌茶园).在很多癌症中持蟆的表达.在一些癌细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体(EGFR)家族成员之间存在沟通。Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制.探讨人员巳经在Jak2假激静域中发觉一个特有的体细胞突变V6I7F),这个突变常常发生于真性红细施增多症，原发性血小板增多症和骨蚀纤维化症患者。这个突变导致Jak2的病理激活，同时激活限制红细胞，巨核细胞和粒细胞漕殖分化的促红细胞生成素(EPO),血小板生成素(TPO)和G-CSF等的受体。而Jak1.的功能
4、获得性体绢胞突变已发觉存在于成人急性淋巴绢胞性白血病当中。体经胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（A1.1.）患者中。此外，在儿童唐氏综合症B-A1.1.以及小儿唐氏姝合症患者中已发觉Jak2假激薛域R683（R683G或者dc1.ta1.REED）旁边的突变。、NF-KBSigna1.ingNFKB/Rc1.蛋白包括NF-B2p52p1.OO.NF-B1.p50p1.o5,c-Rc1.,Rc1.Ap65和Rc1.B。这些蛋白均形成二聚体转录因子，它们限制的基因调控众多的生物学过程如先天性和获得性免疫.炎症，应激反应，B细胞形成，淋巴器官的生成。在经典的通路中，NF-KB/Rd与I
5、KB结合并被其抑制。促炎症因子.1.PS,生长因子和抗原受体激活IKK复合体（包含IKKB,1KKa和NEMO）,后者球峻化IKB蛋白，导致IkB蛋白褛泛素化和溶酹体降解，于是NF-KB被释放出来。活化的NF-KB进一步被磷酸化承活并转移入核，NFxB或单独或与其他转录因子如AP-I,Ets和S1.a1.结合诱导靶基因的表达。在另一条NRkB途径中，NFKB2p1.OORCIB复合体以未激活的状态停留在胞浆中。一些受体的激活，如1.TPR,CD4()和BR3激活激庖NIK,激活的N1.K而后又激活IKKa复合体，后者对NF-KB2p1.OO的较基端氨基酸进行磷酸化。喳酸化的NFXB2p1.()
6、()被泛素化并被蛋白蕾体降解为NFXB2p52最终形成具有完整转录活性的NF-KB2p52ReIB复合体，转移进入细胞核并起始靶基因转录。在图中只列举了一部分巳知的NPkB的漱活剂和登菸因。三、To1.1.-IikeReceptors(T1.Rs)PathwayTo1.1.样受体(T1.R,To1.1.-Iikerecepior)识别独特的病原体相关的分子特征,在固有性免疫应答中起关键的作用。它们参加组成抗击入侵病原体的第一道防线，在炎症，免疫细胞调整，存活和酒殖中发挥显著作用。至今已发觉T1.R家族的11个成员，其中T1.RI24.5.6定位于细胞表面，T1.R378.9位于内质网和溶诙体上
7、.T1.R通路的信号传导从受体的胞内T1.R结构城（To1.1./I1.-Ireceptordomain）和与之结合同样含有TIR结构域的接头蛋白MyD88起先。当受到配体的剌激后，MyD88便激薛IRAKd1.-Ireceptorassociatedkinase）结合到T1.Rs上，通过两个分子死亡结构域的相互反应。IRAK-I祓替酸化而激活,然后与TRAF6结合.最终导致JNK和NPkB的激活.ToUip和IISK-M与IRAK相互作用，对T1.R通路迸行负调整。这些通路的其他调控模式包括由R1.PI介导的依靠TR1.F诱导TRAF6信号传导和ST21.TRIAD3A.andSOCS1介导
8、的T1.RAP下游信号传导的负调控。My88-非依拿的通路被TR1.F和TRAF3所激活，同时诱导IKKaTBKI的招募，IRF3的脸酸化和干扰崇的表达。含有T1.R结构域的接头分子如TIRAP.TRIF和TRAM为特定的T1.R形成特异的信号传导供应帮助。TRAF3通过自身的降解在MyD88依*的和TR1.F依靠的信号调控中发挥重要的作用，它激活了MyD88依靠的通路，并抑制了TR1.F依靠的通路（反之亦然）。四、BCe1.1.ReceptorSigna1.ingB细胞抗原受体(BCR)由细胞模免疫球蛋白分子(m1.g)和所结合的IgaugP(CD79CD79b)异质二聚体组成m1.g分子结
9、合抗原后发生受体的聚集.而Igw1.gp将信号向细胞内传导。受体的聚集很快激活SrC激酶家族中的1.yn,B1.k和Fyn,Syk和Btk酪氨酸激曲。这就引发了“信号小体”的形成，它由BCR,之前提到的酪氨酸激酶.配体蛋白分子如CD19和B1.NK,以及信号年如P1.C2.PI3K.andVav等多种成分组成。由信号小体发出的信号维而激活困难的信号传递级联反应，其中包括多个接头蛋白，激雨.磷酸陶GTP前和转录因子。这将导致细胞在代谢，基因表达和细袍骨架组织等方面发生改变.BCR信号传导通路的困难性可以导致产生很多不同的结果，包括存活，耐受，分化，洞亡，增殖和分化成产生抗体的细胞或记忆B细胞。细
10、胞反应的实际绪果取决于多方面的因素，如细胞的成熟状态，抗原性，BCR信号存在的时间和强度，还有其他受体信号如CD40、I1.-2I受体和BAFF-R等。巳知一些其他的跨膜蛋白，其中有一些也是受体，对BCR信号传递中的一些分子元件有特异的调整作用。在上图中用黄颜色标记的就是其中的一部分，例如CD45.CDI9,CD22.PIR-B,和FCyRHB1.(CD32)。BCR信号传导的时长和强度受BCR内化和负反馈回路的限制，包括那些参加1.ynCD22SHP-I通路分子,CbPzCSk通路分子,SHIP,Cb1.Dok-1.Dok-3.FcyRIIB1.,PIR-B和BCR的内在化。在体内，B细胞咕
11、常被抗原提呈弟胞激活，抗原提呈细胞能够捕获抗原并把它呈遂在细胞表面。B细胞被这柠膜相关抗原激活时须要BCR诱导的细胞京架常组。请参考AkuPKB信号通珞图、NRkB信号通路图和actin的动态调整图了解关于这些通路更具体的信息。五、TCe1.1.ReceptorSigna1.ingT细胞受体(TCR)激活后向几条确定细胞命运的通路传递信号，这些通路调整细胞因子产生，细胞存活，增殖和分化.TCR激活的早期事务是淋巴细胞蛋白酪氨酸激i(Ick,IymphocyiePro1.ein-IyrOsinekinase)TCR/CD3复合体胞内部分的ITAM结构域的磷酸化，ITAM为免疫受体酪氨酸活化基序(
12、imnunoreceptortyrosine-baseactivationmotif).CD45受体酪氨酸磷酸的诲调整1.Ck和其他SrV家族酪氨酸渤酹的磷酸化状态和活性。，-鞋结合蛋白激酶(Zap-70.-chainOssociatcdprotcinkinase)被S巢到TCRjcD3上并被活化，然后它促进下游接头蛋白和支架蛋白的结合和磷酸化。S1.P-76被ZaP-70磷酸化后进一步促进其他分子的结合，如Vav.接头蛋白NCK和GADS.汪有诱导型T细胞激碎(FrK,inducib1.eTce1.1.kinase).ITK嗜酸化磷脂能C1.(P1.C1.,phospho1.ipaseC1.
13、),后者水解磷脂酰肌静4,5-二磷酸(P1.P2.phosphatidy1.inosito1.4.5-bisphosphatc)生成其次信使二酰甘油(DAG,diacy1.g1.ycero1.)和三磷酸肌爵(IP3,inosito1.Irisp1.iosphate).DAG激活PKco和MAPK,Erk通路，两者都促进NF-kB漱活。IP3释放内质网中的C2+,促进胞外的Ca2+通过钙离子激活的Ca2+通道进入细胞。结合上Ca2+的钙调蛋白激活钙调蛋白磷酸耨,后者通过转录因子NFAT促进H.-2的转录。在这些通路中的某些点上存在反馈回路，允许信号通路在不同的细胞和环境下产生不同的结果,从其他细胞表面受体(如CD28和1.FA-1)上接受的信号整合到TCR信号通路中进一步对细胞的反应做出调整。3
