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1、初发成人慢性t细胞白血病联合应用三氧化二碎、a干扰素和齐多夫定治疗新诊断慢性成人T细胞白血病/淋巴瘤(AT1.)的疗效和平安性的11期临床探讨KchourG,TarhiniM,etc法国、伊朗联合探讨.B1.ood,2009：113：6528-6532成人T细胞白血病/淋巴瘤(T1.),尤其是急性和淋巴瘤型AT1.,化疗效果差，侦后不良。联合应用a干扰素和齐多夫定治疗AT1.获得了较好的疗效。慢性AT1.预后相对较好，但是对这些患者采纳观望策略或进行化疗，长期生存率仍较低。三氧化：础可以抑制AT1.细胞株NE-B基因的活性，并通过TAX蛋白酹体降解途径增加a干扰素的促凋亡作用。临床上，采纳碎剂
2、/干扰素治疗难治和侵袭性AT1.患者具有肯定的疗效，这些结果促使我们进一步探讨联合应用碎剂、a干扰素和齐多夫定治疗10例新诊断慢性AT1.患者的疗效和平安性。结果显示，总反应率竟然达到100%,其中7例完全缓解，2例完全缓解但循环中异样淋巴细胞超过5乐另1例部分缓解。治疗反应快速，无复发，中度副反应，主要是血液系统受影响。因此，应用碎剂、a干扰素和齐多夫定治疗慢性AT1.患者，方案切实可行，反应率高，中度毒性。今后将长期随访以明确此方案是否能够达到治愈慢性AT1.的疗效。总之，这些临床结果丰富了肿痛癌基因靶向治疗的内容。介绍成人T细胞白血病/淋巴瘤(AT1.)是一种与成人喀T淋巴细胞病毒I型(
3、H1.TV-I)感染相关的、由于已激活的CD4成熟T细胞侵袭性增殖而引起的疾病。白血病发生在一段很长的潜藏期后，之前有H1.TV-I感染的活化CD4+T细胞的寡克隆犷增。病毒转录激活蛋白TAX表达激活了各种细胞内的基因，并创建了由白细胞介素-2、白细胞介素75和它们的受体组成的自分泌环，最终导致这些克隆扩增。AT1.患者的临床表现和预后多样化，因此分成冒烟、慢性、淋巴痛和急性等四种亚型。侵袭性AT1.(急性和淋巴病型)患者，由于肿病细胞对化疗药物不敏感、肿瘤负荷大、伴发多脏器衰竭、高钙血症和/或T细胞免疫严峻缺陷而频繁发生感染性并发症，因此往往预后很差。惰性AT1.(慢性型和冒烟1)患者预后相
4、对较好。但是，日本的一项探讨结果显示，惰性AT1.患者采纳观望策略直到疾病进展或进行化疗，长期生存率都较低。事实上，慢性型AT1.患者的4年生存率低于30%。我们以及其他探讨者将抗逆转录寡核甘酸类似物齐多夫定(AZT)和a干扰素(IFN)联合应用治疗AT1.患者获得了较高的CR率，但是大部分患者最终复发，这些患者须要采纳新的治疗措施。三氧化二冲（As）对于急性早幼粒细胞白血病特别有效，急性早幼粒细胞白血病是急性髓细胞白血病的一个特别亚型，它的临床表现与其它类型白血病不同，它具有特征性的染色体易位，即t（15；17）,后者导致15号染色体上的PM1.基因和17号染色体上的维甲酸受体a（RR-a）
5、基因相互易位。临床探讨显示，As可以干脆靶向作用于PM1./RARA融合蛋臼，使之降解，诱导AP1.患者达到临床缓解。在以前的探讨中，我们已经阐明As联合IFN可以诱导AT1.细胞出现细胞周期停滞和细胞凋亡。进一步在分子水平探讨表明，联合应用As/IFN能够特异性诱导蛋白酶体介导的HT1.V-I病毒癌蛋白TX的降解，并逆转NF-B基因的活性。IFNs的这种针对病毒癌蛋白的特异性靶向作用与As特异性降解AP1.的PM1.RAR融合蛋白的作用相像，这表明联合应用IFNs治疗AT1.患者是特别合理的。我们已报道了联合应用IFN/As治疗7例熨发/难治的侵袭性AT1.患者的H期临床试验，这些患者之前已
6、经应用过AZT、IFN和化疗。其中1例患者获得CR，3例PR,3例疾病进展。经过5年多的随访，这1例CR的患者仍旧存活，这些结果提示联合As和IFN治疗是可行的，在这些预后不良的侵袭性AT1.患者体内显示出良好的抗白血病效应。在以前的探讨中我们发觉As的药代动力学较缓慢（到达峰值和谷值时间），患者对包括IFN在内的多种药物不敏感，都促使在AT1.的疾病早期以及维持治疗应用As和IFN,或者As联合AZT/IFN作为AT1.的一线治疗。同样的，口本报道了2例难治的急性AT1.应用AsZIFN治疗后也获得了短暂的反应。在这个前噂性11期临床试验中，我们结合了以前的探讨结果，探究了联合应用As、IF
7、N和AZT治疗10例新诊断的慢性AT1.患者的有效性和平安性，这些患者都来F1.伊朗东北部的马什哈德。结果显示，这一联合方案切实可行、反应率高、副作用中等。方法患者的临床特征10例新诊断的、之前未经过治疗的慢性AT1.患者在知情同意后进入这一H期临床试验。从2007年起起先招募患者，在马什哈德医科高校加埃姆和伊玛姆礼那医院的血液肿瘤科进行治疗。全部的患者皆通过酶联免疫吸附试验（E1.ISA）证明为HT1.V-I血清学阳性，并采纳标准聚合随链式反应（PCR）进一步验证HT1.V-I病毒阳性。然后通过流式细胞术分析外周血揭示，肿瘤细胞为CD4+,CD8-,CD25+（表1）。依据AT1.的Shim
8、oyama分期标准，全部的患者被归入慢性AT1.o患者的临床特征见表1这一临床试验经马什哈德医科高校伦理委员会批准，患者皆签署知情同意书并阅读赫尔辛基宣言。试验设计和治疗方案治疗方案：As静脉滴注（10mgd,d1.-5每周），IFN皮下注射（5百万ud）,AZT口服（900mgd）o最初安排冲剂用60天，但是第一个患者接受了60天冲剂及AZT和IFN后不能耐受，因此将神剂的应用时间调整为30天。假如出现毒性反应，短暂中断应用AZT和IFN,或将AZT减为600mgd,IFN减为3百万u/d。而础剂并不减量，但是短暂中断应用。表2排列了治疗剂量、治疗持续时间和中断治疗的原则。无反应者的治疗由探
9、讨者视状况确定o反应标准完全缓解（CR）即血象完全正常并全部可测量肿瘤消逝，至少维持1月。外周血持续存在异样淋巴细胞，但是比例小于5%的患者也判定为CR,因为健康HT1.V-I病毒携带者也可以存在这种状况。特别好的部分缓解（VGPR）是指外周血细胞计数完全正常、全部可测量肿瘤消逝，并持续1月，但是外周血持续存在异样淋巴细胞比例大于5%o部分缓解（PR）是指白血病细胞数量下降超过50%,以及全部可测量肿瘤减小超过50%c无反应(NR)是指白血病细胞数量下降少于50%,或任一可测量肿瘤减小不超过50%,或出现疾病进展。无进展生存率(PFS)是指起先治疗和疾病进展、死亡或最终一次随访之间的时间。总生
10、存率(OS)是指起先治疗到死亡或最终一次随访之间的时间。前病毒负荷测定应用细胞计数仪测定每电升血液中HT1.VT病毒的拷贝数，采纳定量PCR技术检测每个细胞所携带的的平均病毒拷贝数。从外周血单个核细胞中抽提DNA,合成IaX基因特异的引物和Taqman探针，然后采纳实时定量PCR技术测定tax基因，白蛋白基因作内参。TaqMan扩增运用了qPCRMasterMix产品(Eurogentec,1.euven,Be1.gium),反应体系的容量为251，含25OngDNA,每个样本市复3次。放入PCR热循环仪后，先50C孵育2分钟，然后95C加热10分钟灭活，接着按95C加热15秒和58,C(白蛋
11、白基因为60C)加热1分钟进行45个循环扩增tax基因。结果毒性反应和剂量调整4例患者发生毒性反应(WHO3)(表3)。大部分患者都出现血液学毒性，尤其在第一个月治疗结束的时候，6例患者发生1级以上毒性，3例发生3级以上毒性。血液系统以外的毒性反应包括胃肠道反应（恶心和呕吐）和肝脏损害症状（细胞溶解和胆汁郁积），1级以上7例，2级以上1例。结果，7例患者因毒性反应而降低剂量或短暂停止治疗。除了上述毒性反应外，我们发觉在加剂治疗的最终一周大多数患者特别疲乏，但停用神剂后能够很快熨原。尽管有些患者须要削减治疗剂量（表2）,但是大多数患者都能完成最初安排的碎剂治疗的时间（即30天）,并接着接受AZT
12、和IFN维持治疗。结果：2例患者短暂中断运用AZT,6例患者AZT减量运用：同样,2例患者短暂中断运用IFN,5例患者IFN减量运用；而1例患者短暂中断运用Aso反应率和生存率全部的患者诊断时就有明显的症状，最常见的症状是皮肤病变，如斑丘疹、严峻瘙痒和皮肤溃疡。应用As、IFN和AZT治疗，反应率高达100%（表4）。在治疗第30天时,5例患者获得PR,5例获得VGPR（即外周血细胞计数完全正常、全部可测量肿瘤消逝，并持续1月，但是外周血持续存在异样淋巴细胞比例大于5%o）o值得留意的是，在2到4周内皮肤损害几乎全部消逝。好玩的是，测定7例患者的DNA,血液HT1.V-I前病毒负荷从治疗前的平
13、均1415拷贝u1.显著降低到第30天时的226拷贝/比（P0.05,表5）。全部患者的反应不断得到提高（表4）。事实上，最终一次随访时评估发觉：7例患者达到CR,2例患者为VGPR（外周血涂片上异样淋巴细胞分别为6%和8%）,1例患者PR（随访2个月后，淋巴细胞从185000109/1.降至64001091.）平均随访8个月后（2-15个月），全部患者仍旧存活，都未复发或进展。探讨在此次前瞻性II期临床试验中，我们联合应用sIFNZT治疗10例来H伊朗东北部的新诊断慢性AT1.患者，获得了令人鼓舞的结果。反应率高达100$,其中7例患者获得CR,2例患者获得VGPR,1例患者PR（随访2个月
14、后，淋巴细胞下降超过95%）O这一令人瞩目的反应率部分可以用sIFNZT三药联合方案中存在IFN和AZT来说明，但是值得留意的是，以往的探讨中所报道的仅仅应用IFN/AZT两药所获得的反应率尤其是CR率低于本探讨的结果。而且，以往获得高反应率的探讨皆是应用了大剂量的AZT和大剂量的IFN（600万单位/m2）,但是我们的这一探讨中大部分患者采纳了较低剂量的IFN（总剂量5-3百万单位）。最终，尽管我们的探讨随访时间相对较短（平均8个月），但是没有一例复发或进展。全部这些结果剧烈提示，As显著提高AZT/IFN的反应率。sZTIFN三药联合应用，这一方案切实可行，副作用中等而可处理。一些患者发生
15、血液系统毒性时必需短暂停止治疗或削减用药剂量。血液系统以外的毒性反应主要是胃肠道不适。然而，在神剂应用的最终一周大部分患者出现疲乏，但停用神剂后能够很快复原。因此，短期应用碎剂（3周）或许有利于提高种剂应用的耐受性，应当在今后的临床试验中进一步探究。基于本探讨，慢性AT1.患者在三药联合治疗的第一个月，举荐的起始剂量为：AZT（900mgd）,IFN（500万单位d）,As（10mgd）o若发生严峻毒性反应则AZT减量为600mgd,IFN减量为3百万单位d,并且AZT/IFN须依据这一剂量接着维持治疗。目前正建议进行探究这一高效联合方案的最大耐受剂量的I期临床试验。关于作用机制，之前我们已经揭示，联合应用AS和IFN,在体内通过逆转NF-B基因的活性及通过蛋臼前体降解TaX癌蛋白后，可选择性杀死HT1.V-I感染的细胞。As/IFN联合应用后可激活蛋白膈体介导的降解作用，使Tax癌蛋白降解，而应用As治疗AP1.患者后也可通过蛋白酶体介导的降解作用使PM1./RARa融合蛋白降解，两者特别相像,由于Tax转基因小鼠惊人的发生了AT1.,因此在经过很多年的争议后，我们现在已明确病毒转录激活因子Tax在白血病触发进程中起着关键性作用。最近，我们已经证明，应用As和IFN能够协同作用而治愈Tax转基因
