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1、新药临床研究新药临床研究新药概念新药概念Q新药（新药（new drugs）是指未曾在中国境内是指未曾在中国境内上市销售的药品。上市销售的药品。Q我国我国药品注册管理办法药品注册管理办法规定规定“已上市已上市药药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药申请管理症的，按照新药申请管理” 。新药分类新药分类化学药品化学药品1 1、未在国内外上市销售的药品、未在国内外上市销售的药品2 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂3 3、国外已上市销售但尚未在国内上市销售的药品、国外已上市销售但尚未在国内上市销售的药
2、品4 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。径的制剂。 6 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。、已有国家药品标准的原料药或者制剂。新药研发的基本过程新药研发的基本过程1 1、药物的发现、药物的发现2 2、药物的药学研究、药物的药学研究3 3、药物的临床前研究、药物的临床前研究( (动物动物) )4 4、药物的临床研究（人体）药物的临床研究（人
3、体）药理学评价药理学评价药效学、药动学药效学、药动学毒理学评价毒理学评价急毒、长毒、特殊毒性急毒、长毒、特殊毒性临床试验的定义 ICH（International Conference of Harmonization)GCP定义的译文指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或提示试验用药品的作用、不良反应或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。新药临床研究的意义Q 只有通过临床药理研究阶段，才能确只有通过临床药理研究阶段，才能确定新药是否安全有效定新药是否安全有效Q 发现新药或老药新用途和某些罕见不发现新药或老药新用途和某些罕见不良反应良
4、反应Q 是药政管理部门批准新药的最终依据是药政管理部门批准新药的最终依据新药临床研究必备条件( 新药已经过系统药学研究新药已经过系统药学研究( 新药已经过严格的药理学及毒理学研究新药已经过严格的药理学及毒理学研究( 获得获得SDA审批新药临床研究批件审批新药临床研究批件( 合格的药检报告合格的药检报告( 内容齐备的研究手册内容齐备的研究手册( 合格的临床研究机构及合格的研究人员合格的临床研究机构及合格的研究人员( 规范化设计的新药临床试验方案规范化设计的新药临床试验方案( 制定可操作的制定可操作的SOP( 熟悉并遵循熟悉并遵循GCP（知情同意书、伦理委员会批件）（知情同意书、伦理委员会批件）应
5、遵循的原则l 科学原则科学原则l 伦理学原则伦理学原则l GCPGCP（Good Clinical Practice)Good Clinical Practice)和和相关法规相关法规l 专业和统计学原则专业和统计学原则临床试验受试者权益的保障(知情同意书知情同意书（Informed Consent Form)(伦理委员会伦理委员会（Ethics Committee)知情同意指向受试者告知一项试验的各个方指向受试者告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿确认其同意参加面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程。须以签名和注明该项临床试验的过程。须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证
6、明。日期的知情同意书作为文件证明。知情同意书l 是每位受试者自愿参加某一临床试验的文件是每位受试者自愿参加某一临床试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质，试证明。研究者需向受试者说明试验性质，试验目的，可能的受益和风险，可供选用的其验目的，可能的受益和风险，可供选用的其他治疗方法，并符合他治疗方法，并符合赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言规定规定的受试者权利和义务等，使受试者充分理解的受试者权利和义务等，使受试者充分理解后表达其同意。后表达其同意。l 语言要求通俗易懂，对于不良反应要充分说语言要求通俗易懂，对于不良反应要充分说明。明。伦理委员会l 组成：组成：由医药学专业人员、法律专家等组由医药学
7、专业人员、法律专家等组成的独立组织。成的独立组织。l 职责：职责：检查临床试验方案及附件是否合乎检查临床试验方案及附件是否合乎道德并为之提供公众保证、确保受试者安道德并为之提供公众保证、确保受试者安全、健康和权益。全、健康和权益。l 独立性：独立性：组成和活动不受临床试验组织和组成和活动不受临床试验组织和实施者的影响。实施者的影响。新药临床试验与设计 新药临床试验新药临床试验( 期临床试验期临床试验(phase clinical trial)( 期临床试验期临床试验(phase clinical trial)( 期临床试验期临床试验(phase clinical trial)( 期临床试验期临
8、床试验(phase clinical trial)人体生物等效性试验人体生物等效性试验( 人体生物利用度比较试验人体生物利用度比较试验( 随机对照试验随机对照试验新药临床研究技术规范新药临床研究技术规范项目项目分期分期内容内容受试者受试者完成例数完成例数盲法盲法开放开放新新药药临临床床试试验验期期耐受性试验耐受性试验药代动力学试验药代动力学试验健康志愿者健康志愿者2030例例期期初步评价新药有效初步评价新药有效性和安全性性和安全性病人病人100对对期期进一步评价新药有进一步评价新药有效性和安全性效性和安全性病人病人300例例期期上市后监察上市后监察特殊病人特殊病人2000例例生物生物等效等效性
9、试性试验验生物利用度比较试生物利用度比较试验验健康志愿者健康志愿者1824例例随机对照试验随机对照试验病人病人60对对期临床试验(人体耐受性试验人体耐受性试验(tolerance trial)(人体药代动力学试验人体药代动力学试验(pharmacokinetics trial)期临床试验期临床试验耐受性试验（耐受性试验（1 1）主要目的主要目的是在人体进行新药研究的起始期，主要目是在人体进行新药研究的起始期，主要目的是的是研究人对新药的耐受程度研究人对新药的耐受程度（如不良反应的（如不良反应的发生情况，剂量与不良反应的关系，实验室指发生情况，剂量与不良反应的关系，实验室指标异常与剂量的关系），
10、得到能够较好耐受的标异常与剂量的关系），得到能够较好耐受的剂量范围，为剂量范围，为期临床试验提供参考的剂量范期临床试验提供参考的剂量范围。围。试验程序试验程序l研究方案设计，记录表编制，研究方案设计，记录表编制，SOPSOP制定制定l伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书l研究人员培训，研究人员培训，I I期病房的准备期病房的准备l体检初选自愿受试者，合格者入选体检初选自愿受试者，合格者入选l受试者签署知情同意书受试者签署知情同意书l单次耐受性试验单次耐受性试验l累积性（多次）耐受性试验累积性（多次）耐受性试验l数据录入与统计分析数据录入与统计分析l总结报
11、告总结报告期临床试验期临床试验耐受性试验（耐受性试验（2 2）受试对象受试对象l 健康志愿者（必要时为轻型患者）健康志愿者（必要时为轻型患者）l 年龄在年龄在18185050岁，男女各半岁，男女各半l 体重在标准体重体重在标准体重的的10%10%范围范围 l 心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围l 获取知情同意，志愿受试获取知情同意，志愿受试期临床试验期临床试验耐受性试验（耐受性试验（3 3）l 总数总数20-4020-40人，每人每天只用人，每人每天只用1 1个剂量个剂量l 确定起始剂量和最大剂量确定起始剂量和最大剂量l 在起始和最大剂量范围内，预设在
12、起始和最大剂量范围内，预设6-86-8个剂量组个剂量组l 试验从低剂量组开始，用试验从低剂量组开始，用2-42-4人，接近预计的人，接近预计的治疗量后，每组治疗量后，每组6-86-8人人l 第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验量组试验期临床试验期临床试验单次给药耐受性试验（单次给药耐受性试验（1 1）期临床试验期临床试验单次给药耐受性试验（单次给药耐受性试验（2 2）确定起始剂量方法确定起始剂量方法有临床参考的有临床参考的l 有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量取其起始量1/21/2作为起
13、始剂量作为起始剂量 l 有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/41/4作为起始剂量作为起始剂量 l 同类药临床有效量的同类药临床有效量的1/101/10确定起始剂量方法确定起始剂量方法无临床参考的无临床参考的lBlack WellBlack Well法：不超过最敏感动物法：不超过最敏感动物LDLD5050的的1/6001/600或最低有或最低有毒量的毒量的 1/60 1/60 l改良改良Black WellBlack Well法法( (考虑安全性考虑安全性) )：两种动物急毒试验：两种动物急毒试验 LDLD5050的的1/6001/600及两种动物长毒
14、的有毒量的及两种动物长毒的有毒量的1/601/60，以其中最，以其中最低者为起始剂量低者为起始剂量lDolleryDollery法法( (考虑有效性）：最敏感动物最小有效剂量考虑有效性）：最敏感动物最小有效剂量1/50-1/1001/50-1/100l改良改良FibonacciFibonacci法法( (起始量较大，用于抗癌药起始量较大，用于抗癌药) )：小鼠急毒小鼠急毒 LDLD1010的的1/1001/100或大动物最低毒性剂量的或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/301/40-1/30期临床试验期临床试验单次给药耐受性试验（单次给药耐受性试验（3 3）确定最大剂量方法确定最大剂量方法l
15、 同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量大剂量l 动物动物长期毒性长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的现可逆性变化的剂量的 1/101/10l 动物动物长期毒性长期毒性试验中最大耐受量的试验中最大耐受量的1/5-1/21/5-1/2l 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量最大剂量范围内应包括预期的有效剂量期临床试验期临床试验单次给药耐受性试验（单次给药耐受性试验（4 4）期临床试验期临床试验单次给药耐受性试验（单次给药耐受性试验（5 5）分组与给药方法（分组与给药方法（1）l 一般分一般分5 56 6
16、组组l 试验从低剂量组开始，用试验从低剂量组开始，用2-42-4人，接近人，接近预计的治疗量后，每组预计的治疗量后，每组6 68 8人人l 每位受试者只参加一个剂量组每位受试者只参加一个剂量组，不得在，不得在同一受试者进行剂量递增或累积耐受性同一受试者进行剂量递增或累积耐受性试验。试验。期临床试验期临床试验单次给药耐受性试验（单次给药耐受性试验（6 6）分组与给药方法（分组与给药方法（2）l 在确定前一剂量组安全耐受前提下进行下一剂在确定前一剂量组安全耐受前提下进行下一剂量组试验。量组试验。l 如果在剂量递增过程中出现某种不良反应，需如果在剂量递增过程中出现某种不良反应，需停止试验，以前一剂量为最大试验剂量。停止试验，以前一剂量为最大试验剂量。l 当达到最大试验剂量仍未出现毒性反应时，当达到最大试验剂量仍未出现毒性反应时，也也结束试验，结束试验，用此最大试验剂量为最大耐受量。用此最大试验剂量为最大耐受量。期临床试验期临床试验单次给药耐受性试验（单次给药耐受性试验（7 7）终止试验标准终止试验标准 l 剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作
