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1、乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗 内容简介内容简介乳腺癌内分泌治疗的历史乳腺癌内分泌治疗的历史 18961896年年BeatsonBeatson报道报道2 2例绝经前转移性乳腺癌，在接受例绝经前转移性乳腺癌，在接受双侧卵巢切除手术后病情缓解。双侧卵巢切除手术后病情缓解。 二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌。、垂体）切除治疗晚期乳腺癌。 内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（1959195919661966）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择）之后，使乳腺癌的内
2、分泌治疗能有目的的选择，并可预测疗效。，并可预测疗效。 19771977年年FDAFDA批准三苯氧胺上市。批准三苯氧胺上市。乳腺癌内分泌治疗依据乳腺癌内分泌治疗依据 乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕进入细胞内，促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕激素受体在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反激素受体在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应。应。 体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环
3、和肿瘤内要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。雌激素水平。 大约有大约有2/32/3的绝经后乳癌病人雌激素和的绝经后乳癌病人雌激素和/ /或孕激素受体表或孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻。长，且不良反应轻。二、二、 1 1、非药物治疗：、非药物治疗： （1 1）手术）手术 切除卵巢、肾上腺、垂体切除卵巢、肾上腺、垂体 （2 2）放疗）放疗 照射双侧卵巢照射双侧卵巢 2 2、药物治疗：、药物治疗： 雌激素受体拮抗剂雌激素受体拮抗剂 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 LH-RHLH-RH类
4、似物类似物1 1、非药物治疗、非药物治疗（1 1）手术）手术 手术方法有三种：双侧卵巢切除术、肾上腺切手术方法有三种：双侧卵巢切除术、肾上腺切除术、脑垂体切除术。除术、脑垂体切除术。 肾上腺切除术及脑垂体切除术肾上腺切除术及脑垂体切除术: :绝经后和已切绝经后和已切除卵巢的妇女。进一步降低雌激素的水平。目除卵巢的妇女。进一步降低雌激素的水平。目前已被芳香化酶抑制类药物取代而极少使用。前已被芳香化酶抑制类药物取代而极少使用。 双侧卵巢切除术双侧卵巢切除术: :绝经前或绝经后绝经前或绝经后1 1年以内的患年以内的患者疗效较好，对者疗效较好，对3535岁以下年轻患者疗效较差。岁以下年轻患者疗效较差。
5、卵巢切除卵巢切除 手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减低内源性雌激素水平。低内源性雌激素水平。放疗去势主要优势在于可以使患者避免手术，但其疗效不如放疗去势主要优势在于可以使患者避免手术，但其疗效不如双侧卵巢切除术。放疗去势的效果与放射剂量以及患者的年双侧卵巢切除术。放疗去势的效果与放射剂量以及患者的年龄相关。患者情况相同的条件下，即使是相同标准放射剂量龄相关。患者情况相同的条件下，即使是相同标准放射剂量和放疗操作程序也不一定能达到相应的去势效果。曾有报道和放疗操作程序也不一定能达到相应的去势效果。曾有报道，接受放疗去势的患者中约有，接
6、受放疗去势的患者中约有13%13%的人会恢复月经，而在年的人会恢复月经，而在年轻患者中比例更高达轻患者中比例更高达35%35%。另外与双侧卵巢切除术相比，放。另外与双侧卵巢切除术相比，放射去势后患者的雌激素水平下降速度比较缓慢。此外盆腔放射去势后患者的雌激素水平下降速度比较缓慢。此外盆腔放疗后会产生长期的放射不良反应，这些都限制了放射去势的疗后会产生长期的放射不良反应，这些都限制了放射去势的应用。应用。1 1、非药物治疗、非药物治疗（2 2） 手术和放射去势并发症较多，患者身心创伤比较手术和放射去势并发症较多，患者身心创伤比较大。大。 药物去势并发症较少，且抑制卵巢的功能为可逆药物去势并发症较
7、少，且抑制卵巢的功能为可逆性的，不会给患者带来很大的心理创伤。性的，不会给患者带来很大的心理创伤。 目前，手术和放射去势有逐渐被目前，手术和放射去势有逐渐被TAMTAM及及LHRHLHRH类药物类药物所代替的趋势。所代替的趋势。 2020世纪世纪7070年代三苯氧胺（年代三苯氧胺（TAMTAM）的问世成为乳腺）的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗新的里程碑。癌内分泌药物治疗新的里程碑。 2020世纪世纪9090年代第三代芳香化酶抑制剂年代第三代芳香化酶抑制剂(AI)(AI)的问的问世则使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。世则使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。 （1 1）选择性雌激素受体调变剂（）选
8、择性雌激素受体调变剂（SERMsSERMs）与雌激素竞争激素受体（2 2）芳香化酶抑制剂（）芳香化酶抑制剂（AIsAIs）；）；减少体内雌激素的浓度。（3 3）卵巢去势：）卵巢去势：促性腺激素释放激素（LH-RHLH-RH）类似物 减少体内雌激素的浓度。（1 1） 是目前应用最多的内分泌治疗方法，广泛应用于各期乳腺是目前应用最多的内分泌治疗方法，广泛应用于各期乳腺癌一线内分泌治疗。它能与雌激素竞争激素受体，阻断雌癌一线内分泌治疗。它能与雌激素竞争激素受体，阻断雌激素相关基因的表达，使癌细胞维持在激素相关基因的表达，使癌细胞维持在 G1 G1 （合成前期），（合成前期），从而减慢细胞的分裂和生长
9、。从而减慢细胞的分裂和生长。 SERMs SERMs 分为三类：分为三类：（）雌激素衍生物，如三苯氧胺；（）雌激素衍生物，如三苯氧胺；（）其他非甾体复合物，如雷洛昔芬（）其他非甾体复合物，如雷洛昔芬（ raloxifene raloxifene ）、屈）、屈洛昔芬；因这几种新药疗效均不优于三苯氧胺，故不常用。洛昔芬；因这几种新药疗效均不优于三苯氧胺，故不常用。（）甾体类复合物，具有极高的抗雌激素作用，如氟维司群（）甾体类复合物，具有极高的抗雌激素作用，如氟维司群SERMsSERMs最常用的是最常用的是TAMTAM（三苯氧胺）三苯氧胺），该药从，该药从7070年代已作年代已作为绝经前、后乳腺癌的
10、辅助治疗而广泛应用于临床。为绝经前、后乳腺癌的辅助治疗而广泛应用于临床。TAMTAM还能调节细胞信号诱导肿瘤细胞的凋亡，如蛋白激还能调节细胞信号诱导肿瘤细胞的凋亡，如蛋白激酶酶 C C 、钙调节蛋白、转化生长因子、钙调节蛋白、转化生长因子 、原癌基因、原癌基因 c-myc c-myc 、胱门蛋白酶、细胞分裂素等。胱门蛋白酶、细胞分裂素等。 TAMTAM不仅能与雌激素竞争激素受体，还具有类似雌激素不仅能与雌激素竞争激素受体，还具有类似雌激素作用。作用。对对ERER阳性患者有效率可达阳性患者有效率可达6060，对，对ERER阴性患者有阴性患者有效率低于效率低于1010。 TAMTAM还有减少对侧乳
11、腺癌发生的作用。另外，还有减少对侧乳腺癌发生的作用。另外，TAMTAM还有其他一些有益作用，因为其具有选还有其他一些有益作用，因为其具有选择性雌激素样作用，从而能减少绝经后妇女择性雌激素样作用，从而能减少绝经后妇女骨质疏松及骨折的发生；还可调节血脂，从骨质疏松及骨折的发生；还可调节血脂，从而降低绝经后妇女心血管疾患的发生率。而降低绝经后妇女心血管疾患的发生率。 TAMTAM作为低毒性的内分泌一线用药，一般不主张与其他内分作为低毒性的内分泌一线用药，一般不主张与其他内分泌治疗合用。推荐剂量为泌治疗合用。推荐剂量为1010mgmg，每日每日2 2次。次。 TAMTAM较常见的不良反应为潮热和阴道分
12、泌物增加，还有血栓较常见的不良反应为潮热和阴道分泌物增加，还有血栓栓塞（栓塞（约约3 3）和白内障等。和白内障等。TAMTAM另一较为严重的不良反应另一较为严重的不良反应是引起子宫内膜癌的发生（是引起子宫内膜癌的发生（约约0.50.5），建议长期服用），建议长期服用TAMTAM的患者，每年至少进行的患者，每年至少进行1 12 2次子宫次子宫B B超或内膜活检。超或内膜活检。 TAMTAM为绝经前乳腺癌患者标准的内分泌治疗药物为绝经前乳腺癌患者标准的内分泌治疗药物。 虽然虽然TAMTAM作为绝经后患者标准的内分泌治疗药物的地位，作为绝经后患者标准的内分泌治疗药物的地位，受到第三代芳香化酶受到第三
13、代芳香化酶AIAI的挑战，但是它仍是目前全球使的挑战，但是它仍是目前全球使用最广泛的辅助内分泌药物。用最广泛的辅助内分泌药物。 根据目前的循证医学证据，根据目前的循证医学证据，TAMTAM辅助治疗的标准时间仍辅助治疗的标准时间仍为为 1010年。年。枸橼酸托瑞米芬（法乐通、枸橼酸托瑞米芬（法乐通、TOR） 是是TAMTAM的氯化物，因它有一个氯原子侧链，因此对子宫内膜的氯化物，因它有一个氯原子侧链，因此对子宫内膜及肝脏（脂肪肝）影响较小。及肝脏（脂肪肝）影响较小。 已接受已接受TAMTAM治疗的乳腺癌患者再接受法乐通治疗其有效率仅治疗的乳腺癌患者再接受法乐通治疗其有效率仅为为5 5，表明两药有
14、交叉耐药性。，表明两药有交叉耐药性。 目前在乳腺癌的辅助内分泌治疗方面，更偏向于使用目前在乳腺癌的辅助内分泌治疗方面，更偏向于使用TAMTAM。 目前目前 托瑞米芬在乳腺癌的辅助治疗研究主要集中在绝经后托瑞米芬在乳腺癌的辅助治疗研究主要集中在绝经后患者当中。两药在绝经后晚期乳腺癌的治疗中有相等的疗效患者当中。两药在绝经后晚期乳腺癌的治疗中有相等的疗效和副作用发生率，法乐通并不优于和副作用发生率，法乐通并不优于TAMTAM。 临床应用剂量：临床应用剂量：6060mgmg次日。次日。氟维司群氟维司群 （FulvestrantFulvestrant） 用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经
15、用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。对芳香酶抑制剂和他莫昔芬耐药后晚期乳腺癌的治疗。对芳香酶抑制剂和他莫昔芬耐药的患者有效。的患者有效。 氟维司群阻断雌激素与受体结合。氟维司群与氟维司群阻断雌激素与受体结合。氟维司群与ERER有较高有较高亲和力，能与、外源性雌激素竞争结合雌激素受体，因亲和力，能与、外源性雌激素竞争结合雌激素受体，因为其较长的侧链和甾体类的结构可以影响为其较长的侧链和甾体类的结构可以影响 ER ER 受体的二受体的二聚体化，从而抑制了聚体化，从而抑制了 ER ER 和和 DNA DNA 的结合。同时它还能诱的结合。同时它还能诱导氟维司群导氟维司群
16、-ER-ER复合物的降解，使细胞上的复合物的降解，使细胞上的ERER下调。下调。 氟维司群氟维司群 在美国、巴西和欧洲，氟维司群已经被批准用于在美国、巴西和欧洲，氟维司群已经被批准用于绝经后绝经后晚期乳腺癌的二线内分泌治疗。晚期乳腺癌的二线内分泌治疗。 氟维司群至今还未在中国上市。将来，氟维司群有可能氟维司群至今还未在中国上市。将来，氟维司群有可能成为除三苯氧胺和成为除三苯氧胺和 AIs AIs 以外另一种绝经后乳腺癌患者的以外另一种绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗药物。辅助内分泌治疗药物。 用量用法：用量用法： 阿斯利康，肌肉注射药物，每月一次，阿斯利康，肌肉注射药物，每月一次，250mg/5ml/250mg/5ml/支支 /11000 /11000 元元 不良反应：胃肠功能的紊乱。不良反应：胃肠功能的紊乱。 芳香化酶与乳腺癌芳香化酶与乳腺癌芳香化酶：芳香化酶：是细胞色素是细胞色素P P450450酶的一种，是绝经后妇女体内出产生雌激素的酶的一种，是绝经后妇女体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤
