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1、中国抗癌协会中国抗癌协会HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗曲妥珠单抗使使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代 分子靶向分子靶向Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003化化疗疗放放疗疗 3000 BC 1500s 1800s手手术术激素治激素治疗疗 1937 1950 1997HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则阳性复发转移乳腺癌治疗原则 HER-2阳性乳
2、腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则 HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关的扩增与乳腺癌的复发与生存相关Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182.时间（月）时间（月）总生存概率总生存概率无疾病生存概率无疾病生存概率HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）HER-2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）HER-2扩增（
3、扩增（2个拷贝）个拷贝）HER-2扩增（扩增（2个拷贝）个拷贝）HER-2的扩增影响患者预后，的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关且与扩增程度相关HER-2是乳腺癌重要的预后指标，是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向同时也是靶向HER-2药物的预测指标药物的预测指标预后因素（所有患者）预后因素（所有患者） TNM 分期分期 组织学分级组织学分级 组织学类型组织学类型 激素受体状态激素受体状态 HER-2 表达表达 淋巴结和脉管浸润淋巴结和脉管浸润霍临明等霍临明等,乳腺癌乳腺癌HER2检测指南检测指南,中华病理学杂志，中华病理学杂志，2006;10:631-633 HER-2 检测方法比较检测方
4、法比较 操作和判读方法与IHC相似 同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高 国内有多家中心可以进行 检测成本约1500 RMB/例 准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高 3000 RMB/例 国内可此项检测单位少 成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单 成本80120RMB/例免疫组织化学（IHCIHC） 检测检测HER2受体蛋白过度表达受体蛋白过度表达荧光原位杂交(CISH）乳腺癌乳腺癌HER2检测指南检测指南,中华病理学杂志，中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.检测检测HER2基因扩增的水平基因扩增的水平
5、显色原位杂交(FISH）HER-2 检测现状检测现状 国际多中心研究国际多中心研究 ( B-31 ) 也有也有18-26% 的误差的误差 国内阳性率报道国内阳性率报道 6 50 % (实际上实际上 20 %左右左右) 普遍存在假阳性普遍存在假阳性 (过去过去) 假阴性假阴性 (现在现在) 病理医生的病理医生的”保守心理保守心理” 样品固定、保存很重要样品固定、保存很重要 内部、外部质控都很重要内部、外部质控都很重要HER2检测的标准化进程检测的标准化进程首次检测首次检测采用采用IHC 实验室应符合开展I H C方法检测HE R-2的质量认证标准不符合符合IHC检测IHC 0, +IHC +IH
6、C +将标本送至参比实验室HER-2（）交界性结果HER-2（+）FISH检测首次检测首次检测采用采用FISH实验室应符合开展FISH方法检测HE R-2的质量认证标准不符合符合FISH检测将标本送至参比实验室FISH（）交界性结果FISH（+）HER-2（）HER-2（+）IHC检测再次FISH检测计数更多细胞HER-2（）交界性结果美国美国 ASCO乳腺癌乳腺癌HER2检测病理学指南检测病理学指南 我国中华病理学会我国中华病理学会2009乳腺癌乳腺癌HER2检测指南（检测指南（中华病中华病理学杂志理学杂志2009年年12月第月第38卷第卷第12期期）乳腺癌临床实践指南（乳腺癌临床实践指南（
7、NCCN中国版）中国版）2009年第一版年第一版.HER-2检测原则浸润性乳腺癌浸润性乳腺癌HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定 （1）1、HER-2是乳腺癌重要的预后指标和靶向是乳腺癌重要的预后指标和靶向HER-2药药 物的预测指标物的预测指标2、靶向、靶向HER2药物治疗适应症是药物治疗适应症是HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定 （2）1.如果患者病情发展不符如果患者病情发展不符合合HER-2阴性患者特点，阴性患者特点，临床认为有
8、可能是临床认为有可能是HER-2 阳性阳性2.或者复发转移患者治疗或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机过程中为了争取治疗机会会建议建议进行进行HER-2的重新检测的重新检测可以用原发肿瘤标本可以用原发肿瘤标本更提倡复发病灶再活检更提倡复发病灶再活检1.方法可以用方法可以用IHC或或FISH免疫组化检测免疫组化检测HER-2（+）HER-2 (+)HER-2 (+)或或 HER-2 (-) HER-2阳性阳性再进行再进行FISH检测以明确检测以明确HER-2阴性阴性比值比值2.2HER-2阳性阳性结合免疫组结合免疫组化结果确化结果确HER-2阴性阴性FISH检测检测临界值：临界值：1.8-2
9、.2比值比值1.8HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则阳性复发转移乳腺癌治疗原则 HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则 HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗12NCCTG 98311年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 4 x AC12 x 紫杉醇紫杉醇80 mg/m2Breast InterGroupHERAHER2 +IHC or FISH允许的化疗允许的化疗AC, EC, FAC, FEC, ET, AT, CMFO
10、bservationBCIRG 006Adjuvant Breast Cancer淋巴结阳性和高危淋巴结阴性淋巴结阳性和高危淋巴结阴性HER2 +FISH4 x AC60/600 mg/m24 x 多西他赛多西他赛100 mg/m26 x多西他赛和铂类多西他赛和铂类75 mg/m275 mg/m2or AUC 6N=3150ACTACTHTCHNSABP B-31HER2 +IHC or FISH4 x AC4 x 紫杉醇紫杉醇175 mg/m2HER2 +IHC or FISH1年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 1年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 2年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 1年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 1年
11、曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 超过超过13,000例病例，例病例，4项早期辅助治疗项早期辅助治疗超过超过13,000例病例，例病例，4项研究证实项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有曲妥珠单抗在辅助治疗具有DFS优势优势343中位随访时间中位随访时间, 年年DFS 获益获益B-31 / N9831 ACPH HERA 化疗化疗曲妥珠单抗曲妥珠单抗 1 年年BCIRG 006 ACTH012倾向曲妥珠单倾向曲妥珠单抗治疗抗治疗 倾向非曲妥珠单倾向非曲妥珠单抗治疗抗治疗HRGianni et al 2009; Slamon et al 2006; Romond et al N Engl J Med 2005
12、012B-31 / N9831 ACPH 3HERA CTxH 1 年年4OS 获益获益BCIRG 006 ACTH3倾向曲妥珠单倾向曲妥珠单抗治疗抗治疗 倾向非曲妥珠单倾向非曲妥珠单抗治疗抗治疗HR中位随访时间中位随访时间, 年年Gianni et al 2009; Slamon et al 2006; Romond et al N Engl J Med 2005超过超过13,000例病例，例病例，4项研究证实曲妥珠单抗项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有在辅助治疗具有OS优势优势选择赫赛汀治疗选择赫赛汀治疗(2005年中期分析后年中期分析后)HERA 研究设计研究设计HER2-阳性可手术乳腺
13、癌阳性可手术乳腺癌 (IHC 3+ and / or FISH+)n=5102手术手术 + (新新)辅助化疗辅助化疗 + 放疗放疗赫赛汀赫赛汀 q3w x 1 年年观察组观察组Herceptin q3w x 2 years2005年年5月月16日时观察组患者情况日时观察组患者情况1698 例患者初始分配至观察组例患者初始分配至观察组1354 例患者无病生存例患者无病生存 5月月16日日2005344 例患者出现例患者出现DFS事件或失访事件或失访 198 例出现例出现DFS 事件后仍生存事件后仍生存344 例不符合交叉例不符合交叉曲妥珠单抗治疗标曲妥珠单抗治疗标准准885 例交叉例交叉 接受曲
14、妥珠单抗接受曲妥珠单抗治疗治疗469 继续留在观继续留在观察组察组Gianni et al 20091008060402000612182430483642随机化后月随机化后月169817031564161914401552136314851297141412401352712854118012809921020风险患者数风险患者数事件事件4583694年年DFS72.278.6HR0.7695% CI0.66, 0.87p 值值0.00011年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗观察观察6.4%患者患者 (%)Gianni et al 2009HERA：1年的曲妥珠单抗治疗显著延长年的曲妥珠单抗治疗显著延
15、长DFS1008060402000无病生存患者无病生存患者 (%)612182430364248观察组观察组: 2005年年5月月16日时无病生存患者日时无病生存患者随机分组后月随机分组后月1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480选择曲妥珠单抗治疗组选择曲妥珠单抗治疗组469468455438408388358302232未选择曲妥珠单抗治疗组未选择曲妥珠单抗治疗组风险患者数风险患者数Gianni et al 2009HERA：交叉治疗的患者也可获益，延长交叉治疗的患者也可获益，延长DFS总生存期总生存期 (IT
16、T): 4-年中位随访时间年中位随访时间0612182430483642随机分组后月随机分组后月1698170316421660160116401556161515191577147115248289531398144711751149事件数事件数2131824-year(OS)87.789.3HR0.8595% CI0.70, 1.04p 值值0.10871.6%1-年赫赛汀年赫赛汀观察组观察组100806040200Patients (%)No. at riskHER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用药时机曲妥珠单抗辅助治疗用药时机 推荐推荐AC - TH 不适合蒽环药物的患者可以用不适合蒽环药物的患者可以用 TCH 也可以完成化疗后也可以完成化疗后开始开始 H 辅助治疗已经结束辅助治疗已经结束, 处于无病状态的患者可以使用处于无病状态的患者可以使用H ( HERA ) 曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案AC - TH 阿霉素阿霉素(或表阿霉素或表阿霉素)联合环磷酰胺，联合环磷酰胺，1 / 21天天4周期，然后紫杉醇
