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1、免疫抑制剂的分类与作用机制免疫抑制剂的分类与作用机制内内 容容 提提 纲纲 免疫抑制剂的历史免疫抑制剂的历史 常用免疫抑制剂的分类常用免疫抑制剂的分类 免疫抑制剂的机理和临床应用免疫抑制剂的机理和临床应用 应用免疫抑制剂的策略及原则应用免疫抑制剂的策略及原则免疫抑制剂的发展历史免疫抑制剂的发展历史1960年年 环磷酰胺、硫唑嘌呤、激素环磷酰胺、硫唑嘌呤、激素1970年年 抗抗T细胞抗体细胞抗体1980年年 环孢素环孢素A， OKT3和其他单克隆抗体和其他单克隆抗体1990年年 普乐可复、霉酚酸酯、西罗莫司、来氟普乐可复、霉酚酸酯、西罗莫司、来氟 米特、米特、咪唑立宾、抗咪唑立宾、抗CD25CD
2、25单克隆抗体、单克隆抗体、 抗抗IFNIFN单克隆抗体单克隆抗体2000年年 FTY720、FK778、CTLA-4-Ig、依维莫司、依维莫司 常用免疫抑制剂的分类常用免疫抑制剂的分类非生物性制剂非生物性制剂 1. Immunophilin 结合类结合类 a) Calcineurin 抑制剂抑制剂: CsA、FK506 b) TOR抑制剂抑制剂: 雷帕霉素及类似药物雷帕霉素及类似药物 2. 抑制细胞分裂抑制细胞分裂/核酸代谢核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物非选择细胞毒药物: Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性淋巴细胞选择性: MMF、Mizoribine、 leflunomide 3.
3、自然物质：自然物质：皮质激素类、雷公藤内酯醇皮质激素类、雷公藤内酯醇(triptolide) 4. 虫草提取物：虫草提取物：FTY 720 1.抗体类抗体类 a) 多克隆抗淋巴细胞：多克隆抗淋巴细胞： ALG, ATG b) 鼠单抗：鼠单抗： Anti-CD3(OKT3), Anti-CD4(OKT4) Anti-LFA, Anti-ICAM c) 人体化单抗人体化单抗 Anti-IL-2 R chain 2.融合蛋白质融合蛋白质(Fusion proteins ) 球蛋白类球蛋白类: CTLA4 lg; 毒素类毒素类: IL-2 toxin 3.细胞因子及其受体细胞因子及其受体 IL-10
4、, IL-4 ,TGF , IFN- , IFN- 受体。受体。生物性制剂生物性制剂常用免疫抑制剂的分类常用免疫抑制剂的分类作用机制分类作用机制分类 细胞因子合成抑制剂细胞因子合成抑制剂：FK506、CsA 细胞因子作用抑制剂细胞因子作用抑制剂:雷帕霉素雷帕霉素、 leflunomide DNADNA、RNARNA合成抑制剂合成抑制剂：CTX、AZa、MMF 细胞成熟抑制剂细胞成熟抑制剂：脱氧精胍素（脱氧精胍素（DSG） 非特异性抑制细胞生长诱导剂非特异性抑制细胞生长诱导剂： SKF105685常用免疫抑制剂的作用机理及常用免疫抑制剂的作用机理及临床应用临床应用T T淋巴细胞介导的细胞免疫应答
5、淋巴细胞介导的细胞免疫应答1.1. 第一信号通路第一信号通路：T T细胞受体细胞受体/CD3/CD3复合物复合物2.2. 第二信号通路第二信号通路：树突状细胞表面：树突状细胞表面CD86CD86和和CD80CD80与与T T 细胞表面细胞表面CD28CD28结合。结合。 信号转导途径：钙神经钙蛋白途径信号转导途径：钙神经钙蛋白途径 MAPKMAPK途径途径 蛋白激酶蛋白激酶C-NKBC-NKB途径途径3.3. 第三信号通路第三信号通路：三磷酸肌醇激酶（：三磷酸肌醇激酶（PI-3KPI-3K）途径和）途径和 mTORmTOR构成，启动细胞周期。构成，启动细胞周期。烷烷 化化 剂剂盐酸氮芥盐酸氮芥
6、环磷酰胺环磷酰胺盐酸氮芥（盐酸氮芥（HN2） 最早应用于临床的烷化剂最早应用于临床的烷化剂 细胞增殖周期的非特异性抑制药物细胞增殖周期的非特异性抑制药物 抑制抑制B细胞的增生、分化细胞的增生、分化 抑制抑制TH细胞和细胞和TS细胞的活性细胞的活性盐酸氮芥用法盐酸氮芥用法首剂首剂1-3mg，以后隔日一次，剂量递增至，以后隔日一次，剂量递增至 5 mg/次，累积总量为次，累积总量为 1.52 mg/kg 即配即用即配即用保证静脉滴注通畅后，再注入此药，注药后保证静脉滴注通畅后，再注入此药，注药后还应继续静滴液体，冲洗局部血管还应继续静滴液体，冲洗局部血管 骨髓抑制：白细胞和血小板减少，严重时骨髓抑
7、制：白细胞和血小板减少，严重时可导致全血细胞减少。可导致全血细胞减少。 胃肠反应较大，故多于睡前用药，并在注胃肠反应较大，故多于睡前用药，并在注药前先用镇静、止呕药。药前先用镇静、止呕药。 因其对性腺无明显损伤作用，可作为有生因其对性腺无明显损伤作用，可作为有生育要育要求患者的求患者的CTX替换药物。替换药物。氮芥的不良反应氮芥的不良反应环磷酰胺（环磷酰胺（CTX） 氮芥与磷酰胺基结合衍生出的细胞毒烷氮芥与磷酰胺基结合衍生出的细胞毒烷化剂化剂 主要通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体主要通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体的免疫功能；亦可明显抑制的免疫功能；亦可明显抑制NK细胞的细胞的功能功能 CTX用法
8、用法 经典用法经典用法 200 mg/次次 iv Qod 或或 100150 mg/d，分，分12次口服次口服 累积量达累积量达 68g 后停药后停药 冲击疗法冲击疗法 0.81.0 g/次，加入生理盐水次，加入生理盐水 250500 ml中中 静滴，静滴，23小时滴完，每月一次，共小时滴完，每月一次，共6月月 以后每以后每3月用月用1次，累计量次，累计量150 mg/kgCTX不良反应不良反应 可逆性骨髓抑制，白细胞减少可逆性骨髓抑制，白细胞减少 消化道反应消化道反应 中毒性肝炎，可逆性转氨酶升高中毒性肝炎，可逆性转氨酶升高 性腺抑制：对儿童患者的作用较为明显性腺抑制：对儿童患者的作用较为明
9、显 出血性膀胱炎出血性膀胱炎 远期远期癌肿发生率升高，与剂量正相关癌肿发生率升高，与剂量正相关核苷酸合成抑制剂核苷酸合成抑制剂霉酚酸酯霉酚酸酯（MMF）咪唑立宾咪唑立宾(mizoribine)来氟米特来氟米特（LEF） 2020世纪世纪4040年代年代 ElitonEliton和和HitchingsHitchings合成，临床用合成，临床用于治疗白血病；于治疗白血病； 1959 1959年年 SchwarzSchwarz和和DamashekDamashek发现发现6-6-巯基嘌呤可抑巯基嘌呤可抑制皮肤迟发超敏反应；制皮肤迟发超敏反应； 1960 1960年年 CalneCalne证实证实Aza
10、Aza可抑制狗移植肾的排斥反可抑制狗移植肾的排斥反应；应； 1963 1963年年StarzlStarzl将将AzaAza与激素组合，成为经典的肾与激素组合，成为经典的肾移植免疫抑制方案，直到移植免疫抑制方案，直到CSACSA问世问世。 通过多种途径干扰细通过多种途径干扰细胞内嘌呤核苷酸的合胞内嘌呤核苷酸的合成和代谢，影响细胞成和代谢，影响细胞DNADNA以及以及RNARNA的合成。的合成。 主要作用于效应主要作用于效应T T细胞细胞或或B B细胞的增殖期，也细胞的增殖期，也作用于细胞分化过程作用于细胞分化过程, ,也可以阻止也可以阻止IL-2IL-2的产的产生。生。硫唑嘌呤作用机理硫唑嘌呤作
11、用机理5-磷酸核糖磷酸核糖PRPPIMPAMPGMPATPGTPRNADNAAza（）（）PRPP合成酶合成酶（）（）（）（）AzaAzaAZA 临床应用临床应用肾移植抗免疫排斥反应：肾移植抗免疫排斥反应： 3 5 mg/(kgd) 口服，维持口服，维持1 3 mg/(kgd)激素抵抗或依赖的微小病变型肾病：激素抵抗或依赖的微小病变型肾病： 1 2 mg/(kgd) 口服口服 ，疗效较传统细胞毒药物高，疗效较传统细胞毒药物高狼疮性肾炎维持治疗：狼疮性肾炎维持治疗： 常用剂量常用剂量1 2 mg/(kgd) AZA不良反应不良反应 胃肠道反应：恶心、呕吐胃肠道反应：恶心、呕吐 感染：结核、真菌感
12、染率高感染：结核、真菌感染率高 骨髓抑制骨髓抑制儿童患者尤应注意儿童患者尤应注意 肝损害肝损害 肿肿 瘤瘤霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF） 1896年年 Gosio 从青霉菌培养液中发现从青霉菌培养液中发现 1969年年 Mitsui和和Suzuki证实具有潜在的免疫抑制证实具有潜在的免疫抑制活性；活性； 1990年，年，Sollinger和和Klupp分别将其用于尸肾移植分别将其用于尸肾移植和肝移植和肝移植 分别在分别在1995年、年、1998年和年和2000年被美国年被美国FDA批准批准用于肾脏、肝脏以及心脏移植排斥的预防治疗用于肾脏、肝脏以及心脏移植排斥的预防治疗 MPAMPA是一种高效、选
13、择性、非竞争性、可逆性的是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的IMPDHIMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作用，可抑制剂。在经典合成途径中起重要作用，可导致细胞内导致细胞内 GMP GMP 和和 GTP GTP 的缺乏，抑制的缺乏，抑制 DNADNA合成。合成。淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径细胞淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径细胞将停留在将停留在S S期而不再增殖，非淋巴细胞的嘌呤代谢可期而不再增殖，非淋巴细胞的嘌呤代谢可通过补救途径进行，因此通过补救途径进行，因此MMFMMF很少引起骨髓抑制，肝、很少引起骨髓抑制，肝、肾毒性。肾毒性。GMPPRPP合成酶合成酶磷酸核糖焦磷
14、酸磷酸核糖焦磷酸(PRPP)5磷酸核糖磷酸核糖+ATP肌酐酸肌酐酸(IMP)MMFMPA经典合成途径经典合成途径DNARNAGMPPRPP合成酶合成酶磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸(PRPP)5磷酸核糖磷酸核糖+ATP肌酐酸肌酐酸(IMP)MMFMPAHGPRTase鸟嘌呤鸟嘌呤补救合成途径补救合成途径经典合成途径经典合成途径DNARNAMMF作用机制作用机制免疫抑制作用免疫抑制作用：抑制：抑制T、B细胞的增生和抗体形成细胞的增生和抗体形成 抑制毒性抑制毒性T淋巴细胞的增殖淋巴细胞的增殖非免疫抑制作用非免疫抑制作用：抗血管炎性病变：抗血管炎性病变 抗炎作用抗炎作用 肾保护作用（肾保护作用（抑制系
15、膜细胞、血管平滑肌抑制系膜细胞、血管平滑肌 细胞、成纤维细胞增殖）细胞、成纤维细胞增殖） MMF临床应用临床应用器官移植器官移植狼疮性肾炎：狼疮性肾炎：型疗效肯定，特别是其他细胞毒型疗效肯定，特别是其他细胞毒 药物无效的药物无效的型狼疮型狼疮各型肾脏病合并血管病变：紫癜性肾炎、各型肾脏病合并血管病变：紫癜性肾炎、ANCAANCA相相 关血管炎关血管炎原发性肾小球肾炎：疗效不肯定原发性肾小球肾炎：疗效不肯定Mycophenolate Mofetil Treatment forIgA Nephropathy: A Meta-AnalysisGaosi Xu a, b Weiping Tu a Do
16、ngfeng Jiang b Chengyun Xu aAm J Nephrol 2009;29:362367 诱导期剂量诱导期剂量 1.0-21.0-2 g/dg/d，分二次口服，分二次口服( (空腹空腹) ) 体重体重50kg50kg，剂量为，剂量为 2.0 g/d2.0 g/d 体重体重 50kg50kg，剂量为，剂量为 1.5g/d1.5g/d 起始剂量服用半年，然后逐渐减量至维持量，维起始剂量服用半年，然后逐渐减量至维持量，维持量为持量为 0.751.0 g/d0.751.0 g/d，服用，服用2 2年或更长时间。年或更长时间。 口服平均生物利用度达口服平均生物利用度达94%94%，吸收完全，个体差，吸收完全，个体差异小，无须监测血中浓度。异小，无须监测血中浓度。MMFMMF用法用法MMF不良反应不良反应胃肠紊乱：腹泻、腹痛及呕吐，减量后可缓解胃肠紊乱：腹泻、腹痛及呕吐，减量后可缓解骨髓抑制：白细胞减少、贫血，严重者发生再障骨髓抑制：白细胞减少、贫血，严重者发生再障感感 染：染： 细菌感染；巨细胞病毒感染；真菌感染细菌感染；巨细胞病毒感染；真菌感染MMF与与Aza的异同的异同
