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1、 凝血检测及质量控制凝血检测及质量控制历史记载公元前犹太人的法典中 即有有关血友病的记载近代欧洲王室之间相互 通婚，造成各国王室中血友病患者高发止凝血障碍与各种常见病血液系统疾病心血管疾病糖尿病肾脏疾病妇产科疾病外科手术体外循环等心肌梗死心肌梗死凝血功能异常机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统一 凝血基础理论正常止血机能正常止血机能正常止血机制正常止血机制1 1、血管壁的作用、血管壁的作用 血管受损血管受损 血管收缩血管收缩(1)(1) 止血止血 血液粘稠血液粘稠(4)(4) 止血止血 内皮细胞内皮细胞 PLTPLT黏附聚集黏附聚集(2)(2) 止血止血 T
2、XATXA2 2 5-HT5-HT 释放释放暴露内皮下胶原暴露内皮下胶原 激活激活(3) (3) 内源性凝血内源性凝血 止血止血 TFTF释出释出 外源性凝血外源性凝血 止血止血神经反射神经反射内皮素内皮素 血管紧张素血管紧张素vWFVascular injuryFgCa2+plateletTFTFa-TF - Ca2+a-a-Ca2+-plThrombinProthrombinFIBRIN CLOTFIBRIN CLOTFIBRIN CLOTFibrinogena a1、血管壁的作用、血管壁的作用 血管受损血管受损 vWFvWF 血小板黏附血小板黏附（1） PLTPLT聚集聚集( () )（
3、2） Fg Fg PLTPLT释放释放(5-HT ADP)(5-HT ADP)（3） GP IIb/IIIa Fg 血管血管 加速加速 (） 加速加速a a 使纤维蛋白使纤维蛋白 收缩收缩 聚集聚集 形成形成（2） 网收缩网收缩（4）2 2、血小板的作用、血小板的作用胶原胶原 Vascular injuryvWFResting PlateletGP IIb/IIIaFibrinogenCa2+Activated Platelet two2、血小板的作用、血小板的作用粘附粘附聚集聚集释放释放 纤维蛋白原纤维蛋白原 凝血酶原凝血酶原 组织因子组织因子 钙离子钙离子 易变因子易变因子 不存在不存在
4、稳定因子稳定因子 抗血友病因子抗血友病因子 Christmas Christmas因子因子 Stuart-Power Stuart-Power因子因子 血浆凝血活酶前加速素血浆凝血活酶前加速素 Hegeman Hegeman因子因子XIII XIII 纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子PK PK 激肽释放酶原激肽释放酶原HMWK HMWK 高分子量激肽原高分子量激肽原l目前公认的凝血因子共目前公认的凝血因子共1414个，按罗马字命名的个，按罗马字命名的有有1212个，及高分子量激个，及高分子量激肽原肽原(HMWK)(HMWK)，激肽释放，激肽释放酶原酶原(PK)(PK)l大多数由肝脏产生，其大多
5、数由肝脏产生，其中中IIII、VIIVII、IXIX、X X合成合成依赖依赖VitkVitk，称，称VitkVitk依赖依赖因子因子l除除TFTF外，都存在于血浆外，都存在于血浆l除除FIVFIV（Ca2+Ca2+）外均为蛋）外均为蛋白质白质l正常情况下，所有因子正常情况下，所有因子都处于无活性状态都处于无活性状态3 3、凝血因子机制凝血因子机制凝血机制（瀑布学说）Surface、HMWKaTissue factor（TF）a-TF- Ca2+FIBRIN CLOTIntrinsic pathwayextrinsic pathwaycommon pathwayKPKHMWK三个阶段三个阶段凝血
6、酶活酶形成凝血酶活酶形成凝血酶形成凝血酶形成纤维蛋白形成纤维蛋白形成两途径两途径神经相血管相PLT相S血管损伤血管损伤血管因素血小板因素粘附，聚集释放反应内皮细胞损伤效应血管收缩凝血因素vWFTFFTXA2PF35-TH凝血酶原凝血酶纤维蛋白原凝血活酶外源性凝血系统激活内源性凝血系统激活纤维蛋白形成启动凝血系统正常的止血凝血机制4 4 、抗凝系统抗凝系统抗凝血酶系统抗凝血酶系统 ：AT-AT-，肝素，肝素 -丝氨酸蛋白酶抑制剂，灭活a、a、a、a及凝血酶等蛋白蛋白C C系统：蛋白系统：蛋白C C、蛋白、蛋白S S、血栓、血栓/ /凝血酶调节蛋白凝血酶调节蛋白(thrombomodulin ,T
7、M)(thrombomodulin ,TM) -使凝血因子Va, VIIIa失活; -TMTM与凝血酶结合，促凝转向抗凝TFPI(tissue factor pathway inhibitor)TFPI(tissue factor pathway inhibitor) -抑制VIIa/Xa抗凝系统作用抗凝系统作用 AT- TFPI 肝素肝素a a a a a K a a TF/a肝素辅因子肝素辅因子(Hc-) APC +PS 激活纤溶激活纤溶 a/TM PC（肝和内皮细胞合成）wTFPITFPI组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物wAT-AT-抗凝血酶抗凝血酶wPcPc、PsPswTMTM血栓
8、调节蛋白血栓调节蛋白Ca2+ 分解清除纤维蛋白（原），保持血流通畅组成组成 纤溶酶原（plasminogen, plg） 纤溶酶（plasmin，pln） 纤溶酶原激活物(plasminogen activators, PAs） 纤溶酶原激活物抑制物 (PAIs) 纤维蛋白原(Fbg) 纤维蛋白(Fbn) FDP(fibrin degradation product)5 5、纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统( (纤溶纤溶) )纤溶系统纤溶系统纤溶酶原激活物纤溶酶原激活物t-PA u-PA a K at-PA u-PA a K a （+ +） 纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 PLPL 纤溶酶抑制
9、物纤溶酶抑制物 （+ +） 水解水解 X X纤维蛋白及纤维蛋白及 纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原 降解产物降解产物 D-DD-D等等PLG血小板聚集血小板聚集（- -）（- -）二个阶段二个阶段纤溶酶原激活纤溶酶原激活-纤维蛋白降解纤维蛋白降解外激活途径外激活途径内激活途径内激活途径最重要的生理性抗凝系统最重要的生理性抗凝系统纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白单体纤维蛋白单体 稳固纤维蛋白稳固纤维蛋白纤溶酶纤溶酶 纤溶酶纤溶酶 纤溶酶纤溶酶 BB1-421-42 B B15-42 15-42 D D二聚体二聚体、多聚体、多聚体A A、B B、C C、H AH A、B B、C C、H HX X
10、、Y Y、D D、E XE X、Y Y、D D、E E X X、Y Y、D D、E E 被降解的纤维蛋白（原）产物统称为被降解的纤维蛋白（原）产物统称为FDPFDP止凝血障碍性疾病的发病机制止凝血障碍性疾病的发病机制血管壁结构与功能异常血小板质与量异常凝血因子质与量异常循环中抗凝物质增加纤溶系统异常综合因素一期止血缺陷一期止血缺陷二期止血缺陷二期止血缺陷纤溶系统缺陷纤溶系统缺陷二、凝血障碍的实验检测二、凝血障碍的实验检测凝血障碍的实验检测凝血障碍的实验检测血管壁的检查血小板数量和功能的检查l血小板数量：血小板计数、形态l血小板功能：血小板粘附、聚集l血小板相关抗体凝血因子 l内源性：APTT测
11、定l外源性：PT测定l因子活性测定抗凝蛋白测定：AT-测定，PC测定纤溶系统检查：FDP,D二聚体，3P试验-初筛试验/诊断试验（一）血管壁检测（一）血管壁检测初筛试验l出血时间测定（出血时间测定（BTBT）l束臂试验束臂试验诊断试验l血管性血友病因子检测血管性血友病因子检测 诊断试验血管性血友病因子检测血管性血友病因子检测血管性血友病因子（活性血管性血友病因子（活性/ /抗原检测）抗原检测） 免疫火箭电泳法 酶联免疫法临床意义减低：减低：血管性血友病（VWD）增高：增高：血栓性疾病（二）血小板检测（二）血小板检测l血小板计数l血块收缩试验l血小板功能血小板粘附试验血小板聚集试验l血小板相关免
12、疫球蛋白诊断试验诊断试验血小板聚集试验血小板聚集试验参考值：参考值：临床意义：临床意义：增高：血栓前状态和血栓性疾病，如急性心梗，心绞痛，脑血管病，深静脉血栓形成，口服避孕药等减低：血小板无力症，原发及继发血小板疾病，血管性血友病，应用抗血小板药等诊断试验诊断试验血小板相关免疫球蛋白（血小板相关免疫球蛋白（pAIgpAIg）血小板相关免疫球蛋白（platelet associated Ig，PAIg）,又称血小板相关抗体pAIg增高免疫性血小板减少的共同特征自身抗体（最多90%）如ITP、SLE、类风湿同种抗体如大量输血或血小板、新生儿免疫性血小板减少症免疫复合物相关抗体药物性、败血症及AID
13、S等（三）凝血因子检测（三）凝血因子检测l凝血时间（CTCT）l活化部分凝血活酶时间(APTT)l凝血酶原时间(PT)l纤维蛋白原(FIB)l凝血酶时间(TT)初筛试验初筛试验活化的部分凝血活酶时间活化的部分凝血活酶时间（Activated Partial Thromboplastin Time,Activated Partial Thromboplastin Time, APTT APTT）临床意义临床意义l延长：内源因子缺陷(、)：血友病A、B，因子XI缺乏 共同因子缺陷：FV、FX、凝血酶原、纤维蛋白原严重肝病、DIC 循环中抗凝物质增多普通肝素应用的首选指标使APTT延长1.5-2.5
14、倍l缩短高凝状态脑血栓、心梗、DIC高凝期初筛试验初筛试验血浆凝血酶原时间血浆凝血酶原时间（Prothrombin Time; PTProthrombin Time; PT） 世卫组织将人脑凝血活酶标准品作为制备不同来源凝血活酶的参考物，ISI表示标准品与每一批凝血活酶PT校正曲线的斜率，越小试剂越敏感临床意义临床意义l延长：先天性凝血因子异常：、因子缺乏后天性凝血因子异常：严重肝病、VitK缺乏、纤溶亢进、DIC后期、使用抗凝药物如双香豆素l缩短DIC、心梗、脑血栓、血栓性静脉炎、MM、乙醚麻醉后血浆凝血酶时间（血浆凝血酶时间（Thrombin Time TTThrombin Time TT
15、）原理：血浆+凝血酶纤维蛋白形成1618s超过正常对照3s为延长血浆标准凝血酶l延长：延长：纤维蛋白原质与量异常FDP增多，如纤溶亢进循环抗凝物质增多，如AT-、肝素样物质 异常球蛋白增多，如MM 纤维蛋白原测定纤维蛋白原测定减低：肝脏疾病 原发性纤溶亢进 低或无FIB血症 溶栓治疗等增高：血栓前状态或血栓性疾病： 急性心梗、脑梗 糖尿病、妊高征 外科手术后 多发性骨髓瘤等诊断试验诊断试验凝血因子活性凝血因子活性/抗原测定抗原测定l增高增高:血栓前状态和血栓性疾病，如肺栓塞、妊血栓前状态和血栓性疾病，如肺栓塞、妊高征、晚期妊娠、肾病综合征、恶性肿瘤等高征、晚期妊娠、肾病综合征、恶性肿瘤等 l减
16、低减低: lFCFC减低血友病减低血友病A A、vWDvWD、FF抗体、抗体、DIC DIC lFCFC减低血友病减低血友病B B、肝脏病、维生素、肝脏病、维生素K K缺乏缺乏症、症、DICDIC、口服抗凝药物、口服抗凝药物lFCFC减低因子减低因子缺乏症、肝脏疾病、缺乏症、肝脏疾病、DICDIC等等（四）抗凝血功能检查（四）抗凝血功能检查l血浆抗凝血酶活性(AT-:A)临床意义l增高: 血友病、白血病和再障等急性出血期及口服抗凝药物治疗中。l减低: 先天性和获得性AT-缺乏症 血栓性疾病、DIC和肝脏疾病等l血浆蛋白C活性测定临床意义l减低：先天性或获得性PC缺乏症 DIC、肝病、手术后、口服抗凝剂、急性呼吸窘迫综合征 （五）纤溶系统检查（五）纤溶系统检查血浆纤维蛋白（原）降解产物血浆纤维蛋白（原）降解产物3P3P试验试验血浆纤维蛋白（原）降解产物血浆纤维蛋白（原）降解产物 （Fibrin(ogen) Degradation Products, FDPFibrin(ogen) Degradation Products, FDP）临床意义临床意义：l继发性纤溶增强，如DIC、严重感染、
