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1、新型新型受体阻滞剂卡维地洛在受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用心血管治疗方面的应用 60年代年代 非选择性的非选择性的 受体阻滞剂普萘洛尔问世受体阻滞剂普萘洛尔问世70年代年代 选择性的选择性的 1受体阻滞剂美托洛尔应用于临床受体阻滞剂美托洛尔应用于临床90年代年代 兼有兼有 1、 受体阻滞剂卡维地洛问世，使该受体阻滞剂卡维地洛问世，使该类药类药 物的应用，进入了崭新阶段物的应用，进入了崭新阶段 受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的重大进展，广泛地用于心血管疾病的治疗重大进展，广泛地用于心血管疾病的治疗三重保护作用三重保护作用 三大适应症三大适
2、应症 非选择性阻滞非选择性阻滞 受体受体 受体阻滞作用受体阻滞作用抗自由基抗氧化损伤作用抗自由基抗氧化损伤作用美国美国FDAFDA批准批准高血压、冠心病、心力衰竭高血压、冠心病、心力衰竭三项适应症的唯一三项适应症的唯一 受体受体阻滞剂阻滞剂 卡维地洛正式品名正式品名 卡维地洛片卡维地洛片商商 品品 名名 金络金络英英 文文 名名 Carvedilol TabletsCarvedilol Tablets化化 学学 名名 ( ( ) -() -(咔唑咔唑-4-4-氧基氧基)-3-2-()-3-2-(邻邻- -甲氧基苯氧基甲氧基苯氧基) ) 乙基胺乙基胺-2-2-丙醇丙醇性性 状状 本品为白色或类白
3、色片本品为白色或类白色片药品资料药品资料非选择性阻滞受体 受体阻滞作用 抗自由基抗氧化损伤作用 抑制平滑肌细胞增殖作用 钙离子拮抗作用 药理特点卡维地洛卡维地洛O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2OCH3ON抗氧化作用 受体阻滞作用OH受体阻滞作用药效关系药效关系卡维地洛卡维地洛常用受体阻滞剂药理作用比较常用受体阻滞剂药理作用比较药理作用药理作用1 1、 受体阻滞作用受体阻滞作用 实验表明卡维地洛可竞实验表明卡维地洛可竞争性地抑制肾上腺素诱发的心率加快和心肌收缩争性地抑制肾上腺素诱发的心率加快和心肌收缩力的加强力的加强, ,作用持续作用持续15-1615-16小时小时, ,在缺氧和心
4、肌梗塞在缺氧和心肌梗塞动物模型中静注卡维地洛可减少梗塞面积动物模型中静注卡维地洛可减少梗塞面积47%-89%47%-89%，提高生存率。健康人服卡维地洛在降低静息血压提高生存率。健康人服卡维地洛在降低静息血压时，不伴随反射性心率加快。时，不伴随反射性心率加快。卡维地洛卡维地洛药理作用药理作用 2 2、 1 1受体阻滞作用受体阻滞作用 本品阻滞突后膜本品阻滞突后膜 1 1受体，受体，扩张血管，降低外周血管阻力。扩张血管，降低外周血管阻力。 3 3、钙拮抗作用、钙拮抗作用 卡维地洛可抑制钙向细胞内卡维地洛可抑制钙向细胞内流，减慢房室传导，延长有效不应期，降低心肌流，减慢房室传导，延长有效不应期，降
5、低心肌收缩力，减少心脏作功收缩力，减少心脏作功 卡维地洛卡维地洛药理作用药理作用4 4、抗自由基和抗氧化损伤作用、抗自由基和抗氧化损伤作用 卡维地洛可消除体内卡维地洛可消除体内产生过量氧自由基，抑制氧自由基诱发的脂质过氧化，保护产生过量氧自由基，抑制氧自由基诱发的脂质过氧化，保护细胞免受损伤，对心、脑、神经元、内皮细胞有保护作用。细胞免受损伤，对心、脑、神经元、内皮细胞有保护作用。5 5、抑制平滑肌细胞增殖作用抑制平滑肌细胞增殖作用 卡维地洛（卡维地洛（0.1-100.1-10 mol/Lmol/L）可抑制平滑肌细胞增殖因子（血管紧张素可抑制平滑肌细胞增殖因子（血管紧张素IIII、凝血酶、内皮
6、、凝血酶、内皮生长因子血小板源生长因子等）引起的血管平滑肌细胞增殖生长因子血小板源生长因子等）引起的血管平滑肌细胞增殖。卡维地洛卡维地洛药代动力学药代动力学1 1、本品口服后迅速吸收，血药浓度在、本品口服后迅速吸收，血药浓度在1-21-2小时达峰值，剂小时达峰值，剂量和血药浓度呈线形关系。量和血药浓度呈线形关系。2 2、进入血液后、进入血液后95%95%和血浆蛋白结合。和血浆蛋白结合。3 3、血浆半衰期、血浆半衰期7-97-9小时小时4 4、主要在肝代谢，、主要在肝代谢，69%69%代谢产物经胆道从大便排除。低于代谢产物经胆道从大便排除。低于2%2%由肾排除。有肾功能不全者一般不须调整剂量。由
7、肾排除。有肾功能不全者一般不须调整剂量。卡维地洛卡维地洛卡维地洛与高血压卡维地洛与高血压联和使用联和使用 、受体阻滞剂治疗高血压受体阻滞剂治疗高血压 外周血管阻力：降低外周血管阻力：降低 心输出量：不变或增加心输出量：不变或增加 脂质脂质 ：无作用：无作用/阳性阳性 胰岛素敏感性：无作用胰岛素敏感性：无作用/阳性阳性 肾血流和肾小球滤过率：不变或升高肾血流和肾小球滤过率：不变或升高卡维地洛和美托洛尔对高血压患者局部卡维地洛和美托洛尔对高血压患者局部血液动力学的慢性作用比较血液动力学的慢性作用比较 16 13514 36014 42121 381卡维地洛和美托洛尔对高血压患者卡维地洛和美托洛尔对
8、高血压患者心输出量急性和慢性作用比较心输出量急性和慢性作用比较后6.29 6.616.27 4.896.215.476.30 4.93抗肾上腺素能药物治疗高血压抗肾上腺素能药物治疗高血压: : 在特殊人群的应用在特殊人群的应用 缺血性心脏病缺血性心脏病 糖尿病糖尿病 高脂血症高脂血症 肾功能衰竭肾功能衰竭肾上腺素阻滞和左心室重构肾上腺素阻滞和左心室重构:卡卡 维维地地洛的作用洛的作用CHAPS: 卡维地洛对射血分数卡维地洛对射血分数45%的患者心脏重构作用的患者心脏重构作用抗肾上腺素能药物治疗高血压抗肾上腺素能药物治疗高血压: : 在特殊人群的应用在特殊人群的应用 缺血性心脏病缺血性心脏病 糖
9、尿病糖尿病 高脂血症高脂血症 肾功能衰竭肾功能衰竭胰岛素敏感性的相对变化胰岛素敏感性的相对变化: 卡地维洛与美托洛尔作用比较卡地维洛与美托洛尔作用比较糖尿病性高血压患者的糖尿病性高血压患者的 血糖和血红蛋白血糖和血红蛋白A1C: 阿替洛尔与卡维地洛作用比较阿替洛尔与卡维地洛作用比较 0.5 0.3 0.1 0.25 缺血性心脏病缺血性心脏病 糖尿病糖尿病 高脂血症高脂血症 肾功能衰竭肾功能衰竭抗肾上腺素能药物治疗高血压抗肾上腺素能药物治疗高血压: 在特殊人群的应用在特殊人群的应用卡维地洛对血脂异常患者的脂质代谢影响卡维地洛对血脂异常患者的脂质代谢影响0.931.037.46.35.04.02.
10、92.5 卡维地洛卡维地洛: 对高血压患者血脂的作用对高血压患者血脂的作用 缺血性心脏病缺血性心脏病 糖尿病糖尿病 高脂血症高脂血症 肾功能衰竭肾功能衰竭抗肾上腺素能药物治疗高血压抗肾上腺素能药物治疗高血压: 在特殊人群的应用在特殊人群的应用 卡维地洛可改善心衰患者的肾血流卡维地洛可改善心衰患者的肾血流 卡维卡维地地洛或阿替洛尔对尿白蛋白水平的影响洛或阿替洛尔对尿白蛋白水平的影响 0 02020404060608080100100120120140140160160180180用药前用药前4周4周8周8周12周12周16周16周20周20周24周24周收缩压 收缩压 舒张压舒张压血压（mmhg
11、)金络治疗轻、中度血压临床试验效果卡维地洛与拉贝洛尔治疗卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压病轻中度高血压病399例的比较例的比较结果结果：（1）两组服药前后血压均明显下降，但组间无明显差异）两组服药前后血压均明显下降，但组间无明显差异（2）卡维地洛组有）卡维地洛组有47例（例（47%）在最初）在最初2周服周服20mg/天已达有天已达有效标准，效标准，4周后周后30例显效。其余例显效。其余53例加量到例加量到40mg/天，有天，有30例。例。4周后总有效率周后总有效率76%。 拉贝洛尔最初拉贝洛尔最初2周，周，43例有效，其余例有效，其余57例加量到例加量到200mg/天，天，有有26例有效，例
12、有效，4周后总有效率周后总有效率66%。 两组间比两组间比P 0.05 (3)卡维地洛卡维地洛n=299 总有效率总有效率86%（显效（显效64.6 % 有效有效21.48%），开放组），开放组199例中例中49例治疗例治疗4周有效者继续服周有效者继续服6月，最大月，最大疗效疗效3-4周周卡维地洛与拉贝洛尔治疗卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压病轻中度高血压病399例的比较例的比较卡维地洛降压作用显著、平稳，使用安全卡维地洛降压作用显著、平稳，使用安全有效地降低血压，减轻症状，控制病情进展，降低心、脑、有效地降低血压，减轻症状，控制病情进展，降低心、脑、肾并发症的发生肾并发症的发生降血压的同时
13、，不减少脑肾血流量，不影响肾功能，肾功能降血压的同时，不减少脑肾血流量，不影响肾功能，肾功能受损患者勿须调整剂量受损患者勿须调整剂量对脂类、糖类代谢无不良影响，伴糖尿病患者使用安全对脂类、糖类代谢无不良影响，伴糖尿病患者使用安全对心率无影响或使其轻微减慢。对心率无影响或使其轻微减慢。卡维地洛治疗高血压的特点卡维地洛治疗高血压的特点卡维地洛与心力衰竭卡维地洛与心力衰竭有关心衰理论和实践的进展有关心衰理论和实践的进展第一阶段（解剖学阶段）：第一阶段（解剖学阶段）： 20世纪世纪70年代以前年代以前 认识形成心衰的疾病认识形成心衰的疾病 心衰是心肌收缩功能不足所致心衰是心肌收缩功能不足所致 治疗：强
14、心药（洋地黄）和利尿治疗：强心药（洋地黄）和利尿 第二阶段（血流动力学阶段）：第二阶段（血流动力学阶段）： 20世纪世纪70年代至年代至90年代年代 认识心衰的血流动力学机制认识心衰的血流动力学机制 心衰中前后负荷的作用心衰中前后负荷的作用 治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物有关心衰理论和实践的进展有关心衰理论和实践的进展第三阶段（神经体液阶段）：第三阶段（神经体液阶段）： 20世纪世纪90年代以后年代以后 认识交感、副交感系统在心衰中的作用认识交感、副交感系统在心衰中的作用 认识认识RAS系统在心衰中的作用系统在心衰中的作用 认识许多新的内分泌因子认
15、识许多新的内分泌因子 认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面，成认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面，成为预后的不利因素为预后的不利因素 治疗：对治疗：对ACEI治疗心衰的重新认识，治疗心衰的重新认识，-阻滞剂的阻滞剂的临床应用临床应用 第四阶段（分子生物学阶段？）：第四阶段（分子生物学阶段？）： 基因在心衰中的改变基因在心衰中的改变 基因治疗？基因治疗？有关心衰理论和实践的进展有关心衰理论和实践的进展有关心衰的研究向两个方面发展：有关心衰的研究向两个方面发展： 微观方面：心衰发病的分子生物学机制及基因微观方面：心衰发病的分子生物学机制及基因治疗治疗 宏观方面：大规模临床试验宏观方面：大
16、规模临床试验 新药的临床评价新药的临床评价 老药的重新评价老药的重新评价 观察重点为预后指标：总死亡率、心脏病观察重点为预后指标：总死亡率、心脏病死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活质死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活质量等量等- -阻滞剂治疗心衰的机制阻滞剂治疗心衰的机制 心衰时，交感张力增高，心衰时，交感张力增高，-受体密度下调，受体密度下调，心肌内源儿茶酚胺合成减少。心肌内源儿茶酚胺合成减少。-阻滞剂阻滞剂可逆转这一过程可逆转这一过程心衰患者与健康人心衰患者与健康人 1 、 2密度比较密度比较 1 健康人心衰患者* * * P0.05 * * P=NS 2受体密度（f mol/mg)Bristow et al 1990- -阻滞剂治疗心衰的机制阻滞剂治疗心衰的机制 -阻滞剂可减慢心率，保证充盈阻滞剂可减慢心率，保证充盈 -阻滞剂可降低心肌氧耗量，使缺血改善阻滞剂可降低心肌氧耗量，使缺血改善 -阻滞剂有降压作用，可用于高血压合并阻滞剂有降压作用，可用于高血压合并心衰心衰 -阻滞剂有一定抗心律失常作用阻滞剂有一定抗心律失常作用- -阻滞剂治疗心衰的机制阻滞剂治疗心衰的机制 心衰
