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1、-药物相关基因与临床个体化药物治药物相关基因与临床个体化药物治疗；疗；-药物相关基因与药物不良反应个体药物相关基因与药物不良反应个体的相关性研究；的相关性研究；-药物相关基因与药物代谢动力学的药物相关基因与药物代谢动力学的研究。研究。该项目属于治疗药物监测项目，是对该项目属于治疗药物监测项目，是对治疗药物监测的进一步延伸和充实。治疗药物监测的进一步延伸和充实。项目总的目项目总的目是为临床提供科学的，精是为临床提供科学的，精确的药物相关基因检测结果，为临床确的药物相关基因检测结果，为临床科学合理制定个体化给药方案提供实科学合理制定个体化给药方案提供实验室及理论依据；验室及理论依据；研究药物相关基
2、因与药物代谢动力学研究药物相关基因与药物代谢动力学和产生药物不良反应个体的相关性，和产生药物不良反应个体的相关性，建立中国人药物相关基因多态型与药建立中国人药物相关基因多态型与药物代谢、药物不良反应的数据库。物代谢、药物不良反应的数据库。研究的具体内容采用的技术路线和方法开展项目已具备的条件目前可经行的内容药物相关基因药物相关基因 药物进入体内在吸收、代谢、产生药物进入体内在吸收、代谢、产生疗效等生物学过程中，涉及到很多代谢疗效等生物学过程中，涉及到很多代谢酶、药物受体，转运体蛋白等。这些都酶、药物受体，转运体蛋白等。这些都严重影响着药物代谢动力学和药效动力严重影响着药物代谢动力学和药效动力学
3、过程，编码这些蛋白的基因称为药物学过程，编码这些蛋白的基因称为药物相关基因。相关基因。 吸收吸收 - - 慢慢 - - 快快受体受体 - - 缺失缺失 - - 丰富丰富代谢代谢 - - 慢速慢速 - - 中等中等 - - 快速快速 - - 超快速超快速排泄排泄 - - 缓慢缓慢 - - 正常正常药物体内过程药物体内过程) )吸收吸收药物代谢药物代谢酶酶药物转运药物转运分布分布药物转运药物转运代谢代谢药物代谢药物代谢酶酶排泄排泄药物转运药物转运药物相关基因药物相关基因 目前研究最广泛、最深入的药物代谢酶是细胞目前研究最广泛、最深入的药物代谢酶是细胞色素色素P450 (CYP-450) P450
4、(CYP-450) 酶系。酶系。 约约40 %40 %50 %50 %的药物降解需要它的参与的药物降解需要它的参与, ,其活其活性决定了药物在体内的半衰期和血药浓度。性决定了药物在体内的半衰期和血药浓度。 CYP-450 CYP-450 基因多态性导致临床上的个体差异基因多态性导致临床上的个体差异, ,根据药物代谢速度可以将人群分为根据药物代谢速度可以将人群分为“快速代谢快速代谢者者” “中速代谢者中速代谢者”和和“慢速代谢者慢速代谢者” 。药物相关基因药物相关基因例如：例如：抗高血压药异喹胍，由于基因变异会导致慢代谢，抗高血压药异喹胍，由于基因变异会导致慢代谢，在一项临床治疗中，使用异喹胍治
5、疗高血压时引在一项临床治疗中，使用异喹胍治疗高血压时引起病人死亡，其后发现这个病人对这种药物几乎起病人死亡，其后发现这个病人对这种药物几乎不能代谢。不能代谢。抗结核药异烟肼，对慢代谢型病人血药浓度维持抗结核药异烟肼，对慢代谢型病人血药浓度维持时间长，易蓄积而发生外周神经炎；时间长，易蓄积而发生外周神经炎； 2 2受体阻滞药普萘洛尔，不同个体的血药浓度受体阻滞药普萘洛尔，不同个体的血药浓度最多可相差最多可相差20 20 倍。倍。药物相关基因药物相关基因 临床上遇到的这种现象临床上遇到的这种现象, , 与个体药物相关与个体药物相关的基因突变相关。的基因突变相关。通过药物相关基因的测序通过药物相关基
6、因的测序（或将基因制成基因或将基因制成基因芯片芯片），以药物相关的基因检测结果为基础，以药物相关的基因检测结果为基础，制定临床药物治疗方案，将改变现行的医疗模制定临床药物治疗方案，将改变现行的医疗模式；式；药物相关基因检测和临床个体化用药药物相关基因检测和临床个体化用药Interindividual Variability in Drug ResponseAgeelderlychildrenneonatesWeight SexHeightGenotypeEnvironmental Factorsdiet / smoking / comedications ConcomitantDiseaseD
7、isease Process 药物药物相关相关基因检测和临床个体化用药基因检测和临床个体化用药GA两者对药物的两者对药物的反应就可能存反应就可能存在本质的差别。在本质的差别。 本课题的目的就是通过研究这种相关基因差本课题的目的就是通过研究这种相关基因差别，为患者提供个体化药物治疗理论和试验依据。别，为患者提供个体化药物治疗理论和试验依据。目前在做的抗高血压药物相关基因检测项目目前在做的抗高血压药物相关基因检测项目代谢酶代谢酶/受体受体基因基因型型表表型型相应基相应基因型诊因型诊断断临床用药建议临床用药建议药物名称药物名称常规剂量（常规剂量（mg）推荐剂量推荐剂量(%)药药物物代代谢谢酶酶酶酶活
8、活性性正正常常美托洛尔美托洛尔25mg/次，次，2次次/日日140%普罗帕酮普罗帕酮100mg/次，次，3次次/日日130%阿咪替林阿咪替林25 mg/次，次，3次次/日日120%氯丙咪嗪氯丙咪嗪抑郁症抑郁症25mg/次，次，3次次/日日120%强迫症强迫症75 mg/次，次，3次次/日日曲匹西隆曲匹西隆10mg/日日130%氟哌啶醇氟哌啶醇5 mg/日日110%珠氯噻醇珠氯噻醇25 mg/日日120%卡维地洛卡维地洛25 mg/次，次，1次次/日日110%氟卡尼氟卡尼200mg/日日110%EMCYP2D6CYP2D6在在药药物治物治疗疗中的作用中的作用代谢酶代谢酶/受体受体基因型基因型表表
9、型型相应相应基因基因型诊型诊断断临床用药建议临床用药建议药物名称药物名称常规剂量（常规剂量（mg）推荐剂推荐剂量量(%)药药物物代代谢谢酶酶 酶酶活活性性下下降降美托洛尔美托洛尔25mg/次次,2次次/日日 60%普罗帕酮普罗帕酮100mg/次次,3次次/日日80%阿米替林阿米替林25 mg/次次,3次次/日日90%氯丙米嗪氯丙米嗪抑郁症抑郁症25mg/次次,3次次/日日90%强迫症强迫症75mg/次次,3次次/日日曲匹西隆曲匹西隆5mg /日日 80%氟哌啶醇氟哌啶醇5mg /日日90%珠氯噻醇珠氯噻醇25 mg/日日80%卡维地洛卡维地洛25 mg/次次,1次次/日日100%氟卡尼氟卡尼2
10、00mg/日日90%IMCYP2D6CYP2D6在在药药物治物治疗疗中的作用中的作用代谢酶代谢酶/受体受体基基 因因 型型表表型型相应基相应基因型诊因型诊断断临床用药建议临床用药建议药物名称药物名称常规剂量（常规剂量（mg）推荐剂量推荐剂量（%）药药物物代代谢谢酶酶 酶酶无无正正常常活活性性美托洛尔美托洛尔25mg/次，次，2次次/日日30%普罗帕酮普罗帕酮100mg/次，次，3次次/日日40%阿咪替林阿咪替林25mg/次，次，3次次/日日50%氯丙咪嗪氯丙咪嗪抑郁症抑郁症25mg/次，次，3 次次/日日50%强迫症强迫症75mg/次，次，3次次/日日曲匹西隆曲匹西隆10mg /日日30%氟哌
11、啶醇氟哌啶醇5mg /日日80%珠氯噻醇珠氯噻醇25mg/日日60%卡维地洛卡维地洛25mg/次，次，1次次/日日80%氟卡尼氟卡尼200mg/日日80%PMCYP2D6CYP2D6在在药药物治物治疗疗中的作用中的作用受体受体基因型基因型表表型型相应相应基因基因型诊型诊断断临床用药建议临床用药建议药物名称药物名称常规剂量常规剂量（mg）推荐剂量推荐剂量（%） 药药 物物 代代 谢谢 酶酶Arg389纯合子纯合子 高敏高敏感性感性 美托洛尔美托洛尔25mg/次次,2次次/日日100%阿替洛尔阿替洛尔50mg/次次,1日日/次次100%比索洛尔比索洛尔5mg/次次,1日日/次次100%Arg389
12、/Gly389杂合子杂合子 中度中度敏感敏感性性 美托洛尔美托洛尔25mg/次次,2次次/日日150%阿替洛尔阿替洛尔50mg/次次,1日日/次次150%比索洛尔比索洛尔5mg/次次,1日日/次次150%Gly389纯合子纯合子 低敏低敏感性感性 美托洛尔美托洛尔25mg/次次,2次次/日日建议改用其他建议改用其他药物药物阿替洛尔阿替洛尔50mg/次次,1日日/次次建议改用其他建议改用其他药物药物比索洛尔比索洛尔5mg/次次,1日日/次次建议改用其他建议改用其他药物药物2受体相关基因受体相关基因在药物治疗中的作用在药物治疗中的作用受体受体基因型基因型表表 型型相应基相应基因型诊因型诊断断临床用
13、药建议临床用药建议药物名称药物名称常规剂量（常规剂量（mgmg）推荐剂量推荐剂量（%）药药物物代代谢谢酶酶和和受受体体Gly49Gly49纯合子纯合子 受体下受体下调正常调正常美托洛尔美托洛尔25mg/25mg/次次,2,2次次/ /日日100%100%阿替洛尔阿替洛尔50mg/50mg/次次,1,1日日/ /次次100%100%比索洛尔比索洛尔5mg/5mg/次次,1,1日日/ /次次100%100%Ser49Ser49/Gly49/Gly49杂合子杂合子 受体下受体下调正常调正常美托洛尔美托洛尔25mg/25mg/次次,2,2次次/ /日日120%120%阿替洛尔阿替洛尔50mg/50mg
14、/次次,1,1日日/ /次次120%120%比索洛尔比索洛尔5mg/5mg/次次,1,1日日/ /次次120%120%Ser49Ser49纯合子纯合子 受体下受体下调调减弱减弱美托洛尔美托洛尔25mg/25mg/次次,2,2次次/ /日日150%150%200%200%阿替洛尔阿替洛尔50mg/50mg/次次,1,1日日/ /次次150%150%200%200%比索洛尔比索洛尔5mg/5mg/次次,1,1日日/ /次次150%150%200%200%2受体相关基因受体相关基因在药物治疗中的作用在药物治疗中的作用m3 CYP1A1*3m2 CYP1A1*2 Cm4 CYP1A1*4m1 CYP1
15、A1*2ACYP1A1CYP1A1CYP1A1参与多环参与多环芳烃类致癌物的芳烃类致癌物的代谢代谢, ,多环芳烃类多环芳烃类通过呼吸或饮食通过呼吸或饮食进入体内进入体内, ,经经CYP1A1 CYP1A1 代谢为活代谢为活性中间物而致癌性中间物而致癌, ,主要致癌靶器官主要致癌靶器官为肺和皮肤。为肺和皮肤。基因突变与易感疾病研究基因突变与易感疾病研究带带突变型突变型CYP1A1 CYP1A1 基因的个体基因的个体, ,患肺癌的危险性患肺癌的危险性是其它基因型的是其它基因型的7.37.3倍；随着吸烟量的增加，倍；随着吸烟量的增加，患肺癌的危险性也增加。患肺癌的危险性也增加。在南京汉族群体中在南京
16、汉族群体中, vt/vt , vt/vt 型和型和wt/vtwt/vt型携带者合型携带者合并患肺癌的风险是并患肺癌的风险是wt/wt wt/wt 型携带者的型携带者的1. 74 1. 74 倍倍; ; 我国食管癌病人中携带突变基因我国食管癌病人中携带突变基因CYP1A1CYP1A1的人数的人数明显高于对照组，明显高于对照组， CYP1A1CYP1A1的突变可能是食管的突变可能是食管癌和肺癌发生的重要易感性之一。癌和肺癌发生的重要易感性之一。基因突变与易感疾病基因突变与易感疾病 CYP2D6CYP2D6代谢多态型易感多种疾病代谢多态型易感多种疾病: PM: PMS S易发生易发生红形班狼疮和帕金森病红形班狼疮和帕金森病; ; EM EMS S易发生肺癌、膀胱癌、肝癌、和胃癌易发生肺癌、膀胱癌、肝癌、和胃癌; ; EMEM人群发生肺癌的比例是人群发生肺癌的比例是PMPM人群的人群的3 3倍倍; ; CYP2D6CYP2D6的表达有利于肿瘤的生长，可激活致的表达有利于肿瘤的生长，可激活致癌物癌物, ,所以华人所以华人EMEM高达高达99%,99%,为肺癌发病的高危为肺癌发病的高危人群。人群。
