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1、University of Science and Technology of China有有 机机 合合 成成 策策 略略Strategies for Organic synthesisOrganic Chem一、有机合成的目的和重要性一、有机合成的目的和重要性通过一定的反应，使原来分子中某一个或几个化学键断裂，通过一定的反应，使原来分子中某一个或几个化学键断裂，同时形成一个或几个新的化学键，从而使分子发生转变或同时形成一个或几个新的化学键，从而使分子发生转变或将几个小分子连接起来。将几个小分子连接起来。 有机合成是一切有机研究的基础有机合成是一切有机研究的基础合成样品，才合成样品，才有可能
2、进行各种研究。有可能进行各种研究。基础原料基础原料辅助原料辅助原料中间体中间体副产物副产物辅助原料辅助原料中间体中间体副产物副产物辅助原料辅助原料目标化合物目标化合物Organic Chem新药开发新药开发： 平均平均6000个新化合物，才能筛选出一种新药。个新化合物，才能筛选出一种新药。 “ 化化 学学 创创 造造 自己的自己的 研研 究究 对对 象象 ” 复杂天然化合物的总合成复杂天然化合物的总合成 代表了有机合成的最高水平代表了有机合成的最高水平 多位诺贝尔奖获得者都是复杂天然化合物总合成的大师多位诺贝尔奖获得者都是复杂天然化合物总合成的大师:如：如： Woodward . R . B
3、(1965) : Vitamin B12 VB12 (1973) Erythonolide (红霉素红霉素A) (1981) Corey . E . J . (1990) : PGF2 ; PGE2 Nicolaou . K . C : Taxol (紫杉醇紫杉醇)(1994). Brevetoxinl个别、单一的反应个别、单一的反应 组合起来用于合成某一目标化合物组合起来用于合成某一目标化合物. 学学 用用Organic Chem合成路线的要求：合成路线的要求：1、步骤少、步骤少 （多则总产率低、时间、原材料消耗多）；（多则总产率低、时间、原材料消耗多）；2、产率高、产率高 （副反应少，分离
4、简便）；副反应少，分离简便）；3、原料便宜易得、原料便宜易得 ；4、反应条件、设备易于实现；、反应条件、设备易于实现；5* 符合绿色化学要求：符合绿色化学要求： 原子经济性，无毒或少毒，污染少。原子经济性，无毒或少毒，污染少。Organic Chem二、合成设计的基本任务二、合成设计的基本任务 碳骨架碳骨架构筑特定结构构筑特定结构 功能团种类和位置功能团种类和位置 的化合物的化合物 立体构型立体构型合成合适的碳骨架：合成合适的碳骨架： 碳链增长碳链增长最主要（最主要（由小分子由小分子 大分子大分子）；）； 碳链缩短碳链缩短有时也用到；有时也用到； 成环成环对环状化合物是关键；对环状化合物是关键
5、；Organic Chem用于形成新的用于形成新的CC键的反应：键的反应：亲核取代：亲核取代： 电子给体（亲核试剂）：碳负离子或潜在的碳负离子都是电子给体（亲核试剂）：碳负离子或潜在的碳负离子都是 金属化合物金属化合物（由卤代烃，端炔制备）（由卤代烃，端炔制备）如：如： 格氏试剂格氏试剂 RMgBrRMgBr 烷基锂烷基锂 RLiRLi 烷基铜锂烷基铜锂 R R2 2CuLiCuLi 金属炔化物金属炔化物 RCRC三三C C- - + +MgXMgX（+ +NaNa）Organic Chem亲核取代：亲核取代：RXCNRCNC C RC C RRR2CuLiR R+RHC CHCH2Br +
6、RMgXRHC CHCH2RPhCH2Br + RMgXPhCH2RRCH(CO2Et)2CH(CO2Et)2Organic Chem负碳离子负碳离子对羰基的对羰基的亲核加成亲核加成RMgXR COR（H）HR COHR（H）RR COClR CORR COORHR COHRRR C NHR CORORCH2CH2OHCN+R COR（H）R COHCNR（H）RC C+R COR（H）R COHCR（H）CROrganic Chem在分子特定位置上引入所需的官能团：在分子特定位置上引入所需的官能团： 最理想的情况是骨架改变的同时在指定位置引入官能最理想的情况是骨架改变的同时在指定位置引入官能
7、团，但仍常需要引入、消去或转变官能团。团，但仍常需要引入、消去或转变官能团。官能团的转换：官能团的转换： 氧化程度相同的官能团可以通过氧化程度相同的官能团可以通过取代取代相互转化：相互转化：RX + NuRNu + X X = Cl , Br , I , OTsNu = OH , OR , SR , NHR , N3 等RCH2OHHXRCH2X + H2OOrganic Chem氧化程度不同的可以通过氧化还原相互转化：氧化程度不同的可以通过氧化还原相互转化：例：RCH2OHCrO3 2NRCHORCOOHRCOORLiAlH4KMnO4 HSOCl2R C ClOLindlarRCHORCH
8、2OHNaBH4R CHROHAl(OiPr)3 丙酮 NaBH4R C ROH2Organic ChemRCH CHCHOHMnO2RCH CHCOC CRCOOOHOC CHR1. B2H62. H2O2,OHRCH2CHOHg, H3OR C CH3O+Organic Chem官能团的引入：官能团的引入：R CHRRhvR CRBrRRCH CH CH3 + Br2NBSRCH CH CH2BrCH3+ Br2NBSCH2Br+Br2Organic Chem官能团的官能团的消除：消除：C CH XHXC CH2/PdC CH HH2/PtX = Cl , Br , I 强碱,X = OH
9、, 强酸X = N(CH3)3 , N(CH3)2O强碱,Organic Chem要求：要求： 容易引入容易引入 与被保护基形成的结构能经受住所要发生反应的条件与被保护基形成的结构能经受住所要发生反应的条件 可以在不破坏分子其他部分的条件下除去可以在不破坏分子其他部分的条件下除去OHOCOOC2H5O + 2 CH3MgX 必须先保护酮羰基保护基团保护基团Organic Chem醇的保护醇的保护(1) 醚：醚：(2) 酯：酯： (3) 缩醛：缩醛：ROHPhCH2ClROCH2PhH2 / Pd-CROHROHPh3CClROCPh3HOAc,H2OROHROH +ORC ClROH +OOO
10、RROCROROHH3OROHOH / H2O-OHOHOOO, HOrganic Chem2、醛（酮）的保护、醛（酮）的保护3、酸的保护、酸的保护OHOOH+OOTsOHH3PO4 / H2OO+ NHBNBH3ORCOOH + ROHRCOOR ( R = CH3 , C2H5 )Organic Chem三、三、 逆合成原理逆合成原理 逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础，从目标化逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础，从目标化合物出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一个又一个合物出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一个又一个前体分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止，前体分
11、子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止，这是完成合成设计的一条有效途径。这是完成合成设计的一条有效途径。逆合成分析过程包括：逆合成分析过程包括：1 识别目标分子：识别目标分子：2 对目标分子进行逆向分析；对目标分子进行逆向分析；3 制定合成路线制定合成路线Organic Chem逆合成分析法逆合成分析法( (科里科里) )逆合成分析法示意图逆合成分析法示意图 基础基础 原料原料中间体中间体1 1 目标目标化合物化合物中间体中间体2 2 又称逆推法，其特点是从又称逆推法，其特点是从产物产物出发，出发，由后向由后向前推前推，先找出，先找出产物的前一步原料产物的前一步原料（中间体），并（中间体
12、），并同样找出它的同样找出它的前一步原料前一步原料，如此继续直至到达，如此继续直至到达简简单的初始原料单的初始原料为止。为止。Organic Chem多步反应一次计算多步反应一次计算【学与问学与问】ABC93.0%81.7%85.6%90.0%总产率总产率= 193.0%81.7%90.0%85.6% =58.54%总产率计算总产率计算Organic Chem有机合成遵循的原则有机合成遵循的原则1.1.起始原料要起始原料要廉价、易得、低毒、低污染廉价、易得、低毒、低污染通常采通常采 4 4个个C C以下的单官能团化合物和单取代苯。以下的单官能团化合物和单取代苯。2.2.尽量选择尽量选择步骤最少
13、步骤最少的合成路线的合成路线以保证较高的产率。以保证较高的产率。3.3.满足满足“绿色化学绿色化学”的要求。的要求。4.4.操作操作简单简单、条件、条件温和温和、能耗、能耗低低、易易实现。实现。5.5.尊重客观事实尊重客观事实，按一定顺序反应。，按一定顺序反应。原料原料中间产物中间产物产品产品顺顺顺顺逆逆逆逆Organic ChemOrganic Chem长叶烯长叶烯银杏内酯银杏内酯前列腺素前列腺素红霉素红霉素Organic Chemn 切断（切断（Disconnection）：）：一种分析法，这种方法是将分子中一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子转变成为一种可能的原料。的一个
14、键切断使目标分子转变成为一种可能的原料。n 官能团转换（官能团转换（ Functional group interconversion）：）：把一个把一个官能团换写成另一个官能团，以使切断成为可能的一种方法；官能团换写成另一个官能团，以使切断成为可能的一种方法；通常用通常用FGI表示。表示。n 合成等价物（合成等价物（ Synthetic equivalent）：）：一种能起合成子作用一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身太不稳定而不能直接使用。的试剂。合成子常由于其本身太不稳定而不能直接使用。n 合成子（合成子（Synthon）：）：在切断时所得出的概念性的分子碎片，在切断时所得出的概
15、念性的分子碎片，通常是个离子。通常是个离子。n 目标分子（目标分子（Target Molecule）：）：最终要合成的分子；通常用最终要合成的分子；通常用TM表示。表示。常用术语：常用术语：Organic Chem通过逆合成分析，得到的苯乙酸合成路线：通过逆合成分析，得到的苯乙酸合成路线：合成等价物合成等价物合成子合成子目标分子目标分子切断切断Organic Chema a优于优于b bCOOCH3COOH+CH3OHCOOHOHCNOHHCN +OCOOHOH+ HCHOCH3CH COOEtZnBrCHBrCOOHCH3CH3CH2COOH + Br2ba 逆合成分析导出的合成路线不止一种
16、，应认真分逆合成分析导出的合成路线不止一种，应认真分析比较，选出最合理的路线。析比较，选出最合理的路线。Organic Chem 同一化合物可在不同的地方断开，有合理与不同一化合物可在不同的地方断开，有合理与不合理之分，同样合理也有优劣之差，合理之分，同样合理也有优劣之差，如：如：b b优于优于a a有消除副反应有消除副反应ONa +XObabONa + XaOrganic Chem例一：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：例一：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：四、有机化合物的合成实例四、有机化合物的合成实例逆合成分析：逆合成分析：CHCCH2CH3CH3H3CCHCH3CHCCH2CH3CH3H3CCHCH3CCH3CH3CH2CH2H3CCHOHCH3CCH3CH3OCH2CH2MgBrCHH3CCH3CH2CH2BrCHH3CCH3CH2CH2OHCHH3CCH3+(CH3)2CHBrO+Organic Chem合成路线：合成路线：CHCCH2CH3CH3H3CCHCH3CCH3CH3CH2CH2H3CCHOHCH3CH2CH2BrCHH3CCH3
