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1、化学制药中的绿色化学化学制药中的绿色化学-绿色生产工艺绿色生产工艺u引言引言u绿色化学简介绿色化学简介u原子经济性反应介绍原子经济性反应介绍u绿色生产工艺背景知识绿色生产工艺背景知识u绿色生产工艺的方法绿色生产工艺的方法 （1）重新设计少污染或无污染的生产工艺）重新设计少污染或无污染的生产工艺 （2）优化工艺条件）优化工艺条件 （3）改进操作方法）改进操作方法 （4）采用新技术）采用新技术何为绿色化学何为绿色化学u定义：按照美国绿色化学定义：按照美国绿色化学(GreenChemistry)杂志的定义，杂志的定义，绿色化学是指绿色化学是指:在制造和应用化学产品时应有效利用在制造和应用化学产品时应
2、有效利用(最好可最好可再生再生)原料原料,消除废物和避免使用有毒的和危险的试剂和溶剂。消除废物和避免使用有毒的和危险的试剂和溶剂。而今天的绿色化学是指能够保护环境的化学技术而今天的绿色化学是指能够保护环境的化学技术.它可通过它可通过使用自然能源使用自然能源,避免给环境造成负担、避免排放有害物质避免给环境造成负担、避免排放有害物质.利利用太阳能为目的的光触媒和氢能源的制造和储藏技术的开用太阳能为目的的光触媒和氢能源的制造和储藏技术的开发，并考虑节能、节省资源、减少废弃物排放量。发，并考虑节能、节省资源、减少废弃物排放量。u绿色化学又称绿色化学又称“环境无害化学环境无害化学”、“环境友好化学环境友
3、好化学”、“清洁化学清洁化学”，绿色化学是近十年才产生和发展起来的，绿色化学是近十年才产生和发展起来的，是一个是一个 “新化学婴儿新化学婴儿”。它涉及有机合成、催化、生物化。它涉及有机合成、催化、生物化学、分析化学等学科学、分析化学等学科,内容广泛。绿色化学的最大特点是在内容广泛。绿色化学的最大特点是在始端就采用预防污染的科学手段，因而过程和终端均为零始端就采用预防污染的科学手段，因而过程和终端均为零排放或零污染。世界上很多国家已把排放或零污染。世界上很多国家已把“化学的绿色化化学的绿色化”作作为新世纪化学进展的主要方向之一。为新世纪化学进展的主要方向之一。u提出背景：化学在为人类创造财富的同
4、时，给人类也带来了危难。提出背景：化学在为人类创造财富的同时，给人类也带来了危难。而每一门科学的发展史上都充满着探索与进步，由于科学中的不而每一门科学的发展史上都充满着探索与进步，由于科学中的不确定性，化学家在研究过程中不可避免地会合成出未知性质的化确定性，化学家在研究过程中不可避免地会合成出未知性质的化合物，只有通过经过长期应用和研究才能熟知其性质，这时新物合物，只有通过经过长期应用和研究才能熟知其性质，这时新物质可能已经对环境或人类生活造成了影响。质可能已经对环境或人类生活造成了影响。u传统的化学工业给环境带来的污染已十分严重，目前全世界每年传统的化学工业给环境带来的污染已十分严重，目前全
5、世界每年产生的有害废物达产生的有害废物达3亿吨亿吨4亿吨，给环境造成危害，并威胁着人亿吨，给环境造成危害，并威胁着人类的生存。严峻的现实使得各国必须寻找一条不破坏环境，不危类的生存。严峻的现实使得各国必须寻找一条不破坏环境，不危害人类生存的可持续发展的道路。化学工业能否生产出对环境无害人类生存的可持续发展的道路。化学工业能否生产出对环境无害的化学品？甚至开发出不产生废物的工艺？绿色化学的口号最害的化学品？甚至开发出不产生废物的工艺？绿色化学的口号最早产生于化学工业非常发达的美国。早产生于化学工业非常发达的美国。1990年，美国通过了一个年，美国通过了一个“防止污染行动防止污染行动”的法令。的法
6、令。1991年后，年后，“绿色化学绿色化学”由美国化学由美国化学会（会（ACS）提出并成为美国环保署（）提出并成为美国环保署（EPA）的中心口号，并立即得）的中心口号，并立即得到了全世界的积极响应。到了全世界的积极响应。u重要性：绿色化学给化学家提出了一项新的挑战，国际上对此很重要性：绿色化学给化学家提出了一项新的挑战，国际上对此很重视。重视。1996年，美国设立了年，美国设立了“绿色化学挑战奖绿色化学挑战奖”，以表彰那些在，以表彰那些在绿色化学领域中做出杰出成就的企业和科学家。绿色化学将使化绿色化学领域中做出杰出成就的企业和科学家。绿色化学将使化学工业改变面貌，为子孙后代造福。学工业改变面貌
7、，为子孙后代造福。事故悲剧事故悲剧1984 年12 月2 日午夜到3 日凌晨，美国联合碳化公司(Union Carbide) 在印度博帕尔的农药厂，因管理混乱、操作不当，致使地下储罐内的剧毒物甲基异氰酸酯因压力升高而爆炸外泄，造成近两万人死亡，20 多万人受害，5 万人失明，受害面积40平方公里，数千头牲畜被毒死，对环境造成了难以补救的破坏。该事件是迄今为止世界上最严重的化学灾难，对当时化学界造成巨大震撼。美国在这次灾难后迅速催美国在这次灾难后迅速催生出生出“绿色化学绿色化学”的新术语，并随后建立了绿色化的新术语，并随后建立了绿色化学十二条原则学十二条原则。各大跨国药企获美国总统绿色化学挑战奖
8、一览表各大跨国药企获美国总统绿色化学挑战奖一览表( 制药制药工艺工艺)年份 获奖题目 制药公司1999 生物催化法生产抗痉挛候选药物LY300164(1) Lilly2000 有效生产抗病毒药物更昔洛韦ganciclovir(2，Cytovene) Roche2002 重新设计并实施绿色工艺生产舍取林Sertraline(3) Pfi zer2004 发展紫杉醇的绿色合成法paclitaxel(4，Taxol) Bristol-Myers Squibb2005 重新设计并实施环保新工艺生产阿瑞吡坦aprepitant(5) Merck2006 新颖绿色新工艺生产糖尿病新药sitagliptin
9、(6)(第二代方法：不对称催化技术第二代方法：不对称催化技术) Merck2010 生物酶催化法生产6(第三代方法第三代方法) Merck &Codexis原子经济性反应原子经济性反应u原子经济性(Atom Economy)是由美国化学家Barry M Trost 于1991年提出, 是指在化学反应中，反应物中的原子应尽在化学反应中，反应物中的原子应尽可能多地转化为产物中的原子；也就是要在提高化学反应可能多地转化为产物中的原子；也就是要在提高化学反应转化率的同时，尽量减少副产物。转化率的同时，尽量减少副产物。Trost教授还提出了一个合成效率的概念，指出合成效率应当成为今后合成方法学研究中关注
10、的焦点。并提出合成效率包括两方面， 一方面是选择性，包括化学选择性、区域选择性、非对映和对映选择性等；另一个方面就是反应的原子经济性，即原料和试剂分子中究竟有多少的原子转化成了产物分子。u目前合成化学的主要研究方向就是提高化学反应的选择性及提高化学反应的原子经济性。绿色生产工艺的应运而生绿色生产工艺的应运而生u在20世纪中叶，人们对污染物的毒性，危害性等缺乏认识，普遍认同：“稀释废物可防治环境污染”的观点u此后，人们逐渐认识到污染物的环境的危害，各国相继制定了一系列的环境保护法。u90年代，人们已认识到环境保护的首选对策的从源头上消除或减少污染物的排放。u绿色生产工艺：是在绿色化学的基础上开发
11、的从源头上消除污染的生产工艺。u绿色制药工艺是以研究和发展生产API(药物活性成分，原料药)为目标，通过发展高效、合理、无污染的绿色化学，推行清洁生产达成的；以环境和谐、发展经济为目标，创造出环境友好的先进生产工艺技术，实现制药工业的“生态”循环和“环 境友善”及清洁生产的“绿色”结果。概括而言，现代制药工艺的绿色化，其研究范围主要是围绕着原料、化学反应、催化过程、溶剂使用、分离纯化和产品的绿色化来展开的（一）重新设计少污染或无污染的生产工艺（一）重新设计少污染或无污染的生产工艺1.在重新设计药品的生产工艺时应尽可能选用无毒或低毒的原辅材料来代替有毒或剧毒的原辅材料，以降低或消除污染物的毒性。
12、u氯霉素的合成中，原采用氯化高汞做催化剂制异丙醇铝，后改用三氯化铝，减少汞污染2Al+6(CH3)2CHOH催化剂2Al(CH3)2CHO3+3H22.在重新设计生产工艺时，简化合成步骤，可以减少污染物的种类和数量，从而减轻处理系统的负担，有利于环境保护。u西他列汀(sitagliptin，) ：从不对称催化氢化到无金属催化的生物酶工艺。u西他列汀是默沙东在2006 年获FDA 批准上市的一种降糖药，是二肽基肽酶-4(DPP-4) 抑制剂。原来的工艺使用多步反应才能制备API，其中包括引入基团的保护和脱保护，以及手性胺的定量使用，这些都不可避免地增加了试剂种类及溶剂用量，都是违背绿色化学原则的
13、。西他列汀西他列汀磷酸西格列汀一水合物 第二代合成工艺第二代合成工艺u在第二代的合成工艺研究中，成功地抛弃了作为辅助试剂的手性胺的引入和手性诱导，对催化剂、手性膦配体以及反应条件如溶剂、温度、压力、反应时间等工艺变量考察后发现，裸露的烯胺并不需要进行酰化，可以直接进行不对称催化氢化而高选择地制备光学活性的- 氨基酰胺，ee 值高达98，并成功实施了工业化生产。为此，默沙东制药获得了2006 年的美国总统绿色化学挑战奖。u更加绿色环保的生物酶技术将中间体一步转变为手性胺，而胺的供体为异丙胺，生成的副产物为丙酮( 图6)18。经过改进的转氨酶与原来的酶相比，转化率提高了25 000 倍，可在温和的
14、条件下有效地进行不对称还原胺化，高度立体选择性地制得6(ee 值值99.95 )，而S- 型异构体几乎没有检测到。这一新颖的生物酶催化反应消除了高压氢化、贵金属的使用以及随后的纯化过程，绿色化程度更高，收率提高了10 13，而废物减少了19。为此，默沙东制药和Codexis 又获得了2010 年的美国总统绿色化学挑战奖。一个项目获得两次总统奖，可谓空前绝后！第三代合成工艺其他改进案例其他改进案例1.布洛芬合成采用Darzens合成路线需要6步，BHC公司新方法只需3步，废物量减少37%.2.沙格列汀原工艺需使用氰化物和昂贵的手性辅助剂，最后一步KMnO4 低效氧化，后改用脱氢酶有效还原胺化酮酸
15、24，一步制得光学活性的a- 氨基酸.3.Merck公司合成西他列汀采用二茂铁配位的手性铑催化剂，其收率提高50%，三废量减少80%，催化剂回收率达95%.（二）优化工艺条件（二）优化工艺条件u化学反应的许多工艺条件，如原料纯度，投料比，反应时间，反应温度，反应压力，溶剂，pH值等，不仅会影响产品收率，而且也会影响污染物的种类和数量。对化学反应的工艺条件进行优化，获得最佳工艺条件，是减少或消除污染的一个重要手段。u乙酰苯胺的硝化：原工艺要求溶于硫酸中，再加混酸进行硝化。后研究发现，乙酰苯胺硫酸溶液中硫酸浓度已经够高，混酸中硫酸可以省去。这样不但节省大量硫酸，而且大大减轻污染物的处理负担。NHC
16、OCH3+HNO3H2SO4NHCOCH3NO2+H2O溶剂绿色化溶剂绿色化1.药物研发和生产中使用的大量有机溶剂既会造成环境污染，药物研发和生产中使用的大量有机溶剂既会造成环境污染，又是不安全的重要根源。因此，利用绿色溶剂或少用溶剂，使又是不安全的重要根源。因此，利用绿色溶剂或少用溶剂，使用环境友好且易回收的媒介来代替有毒、难回收的有机溶剂是用环境友好且易回收的媒介来代替有毒、难回收的有机溶剂是制药工业绿色化发展的一个重要方面制药工业绿色化发展的一个重要方面2.在在API的合成中，溶剂除了使化合物有效地在液相中均匀反的合成中，溶剂除了使化合物有效地在液相中均匀反应，它还会进一步影响其粒径，导致分离难度增加或需要研磨应，它还会进一步影响其粒径，导致分离难度增加或需要研磨而使成本上升；溶剂还常常会影响到而使成本上升；溶剂还常常会影响到API的晶型，继而影响到的晶型，继而影响到溶解度、制剂的溶出度以及生物利用度；此外，溶剂的使用还溶解度、制剂的溶出度以及生物利用度；此外，溶剂的使用还会造成会造成API中溶剂残留问题。如果残留溶剂不能有效除去，它中溶剂残留问题。如果残留溶剂不能有效除去，它们
