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1、第三章第三章 外消旋体及其拆分外消旋体及其拆分一、外消旋体及其性质一、外消旋体及其性质1、外消旋混合物、外消旋混合物当二个对映体分子的亲和力当二个对映体分子的亲和力 R.S R.R or S.S 晶体构成 RSRS 外消旋化合物外消旋化合物m.p. 纯对映体，且纯对映体，且m.p.范围较窄，加范围较窄，加入纯对映体引起入纯对映体引起m.p.,其它物理性质也与纯对映体不同。其它物理性质也与纯对映体不同。 3、外消旋固体溶液、外消旋固体溶液两种不同构型分子间亲和力不大时：两种不同构型分子间亲和力不大时：RR SS RS 晶体构成R S R R S S （任意比例混杂）（任意比例混杂） 这种外消旋体
2、称为外消旋固体溶液，其物理性质这种外消旋体称为外消旋固体溶液，其物理性质与纯对映体基本相同。与纯对映体基本相同。（i）外消旋混合物）外消旋混合物（ii）外消旋化合物）外消旋化合物（iii）固体溶液）固体溶液 利用红外光谱可区分外消旋化合物、外消旋混合物及利用红外光谱可区分外消旋化合物、外消旋混合物及外消旋固体溶液。只有外消旋化合物在固态下的红外光外消旋固体溶液。只有外消旋化合物在固态下的红外光谱与纯对映体的光谱显出不同。谱与纯对映体的光谱显出不同。 利用熔点和溶解度曲线也可区分这三种外消旋体：利用熔点和溶解度曲线也可区分这三种外消旋体： 外消旋体+纯对映体混合m.p.外消旋混合物混合m.p.外
3、消旋化合物混合m.p.不变外消旋固体溶液 从溶解度曲线可见，外消旋混合物或外从溶解度曲线可见，外消旋混合物或外消旋固体溶液的饱和溶液对于任一种纯对消旋固体溶液的饱和溶液对于任一种纯对映体都已经是饱和的。而外消旋化合物的映体都已经是饱和的。而外消旋化合物的溶解度与其相应对映体的溶解度没有明显溶解度与其相应对映体的溶解度没有明显的联系。的联系。二、外消旋体的拆分二、外消旋体的拆分 “ “拆分拆分”专指把一对对映异构体分开为光学活性的专指把一对对映异构体分开为光学活性的产物。外消旋体的拆分效果视不同的拆分对象，或不产物。外消旋体的拆分效果视不同的拆分对象，或不同的拆分方法而大为不同。同的拆分方法而大
4、为不同。 拆分方法可分为三类：拆分方法可分为三类： （1）利用物理性质建立的方法，如结晶法、层析法等）利用物理性质建立的方法，如结晶法、层析法等（2）利用反应速度差异的动力学拆分法）利用反应速度差异的动力学拆分法（3）利用酶的特异性催化反应的酶拆分法）利用酶的特异性催化反应的酶拆分法三、结晶法三、结晶法1. 形成非对映异构体形成非对映异构体例：（例：（Rsamp + Ssamp）+ 2Rre (RSamp.Rre) + (SSamp.Rre) 利用生成的二种差向异构体的物理性质，如溶解度利用生成的二种差向异构体的物理性质，如溶解度的不同，通过分步结晶进行分离。的不同，通过分步结晶进行分离。 拆
5、分的关键是光学活性拆分剂的选择。要求：拆分的关键是光学活性拆分剂的选择。要求：1.价价廉易得；廉易得；2.二种非对映体的溶解度有较大差异；二种非对映体的溶解度有较大差异；3.易易于回收循环使用。于回收循环使用。1） 酸和碱酸和碱 拆分有机酸拆分有机酸 天然生物碱：天然生物碱：（-）-马钱子碱，马钱子碱， （+）-辛可宁辛可宁 （-）-奎宁奎宁.（+）,(-)-苯乙胺等苯乙胺等 拆分有机碱拆分有机碱 （+）-酒石酸，（酒石酸，（+）-樟脑樟脑-10-磺酸，磺酸，苯乙醇酸、苹果酸等。苯乙醇酸、苹果酸等。NNOHCHCH2H3CO NN+OOHCl2H2O.NNOHCHCH2马钱子碱的盐酸盐马钱子碱
6、的盐酸盐 （+）辛可宁）辛可宁 （-）-奎宁（金鸡纳碱）奎宁（金鸡纳碱）（中枢神经兴奋剂）（中枢神经兴奋剂）SO3HOCCOOHHOHCOHHCOOHCH2COOHCH3CNH CHPhCH3O(+)-樟脑-10-磺酸苯乙醇酸苹果酸- 苯乙胺的衍生物2）氨基酸）氨基酸酰化保护氨基酰化保护氨基CHNH2COOHRCHNHCOR1RCOOH光活性胺氨基酸氨基酸 拆分 拆分3 3）醇）醇ROH+*OOOOORCOOH*旋光性碱拆分4 4） 醛和酮醛和酮ORR1*+OCONHNH2NHCONHNH2OCONHNRR1*薄荷烷氧基甲酰肼薄荷烷氧基甲酰肼 4-4-薄荷烷基氨基脲薄荷烷基氨基脲 ORR1*+
7、NHN+RR1*OSO3H樟脑-10-磺酸OSO3+N+RR1*四氢吡咯烯胺2 2种晶拆分法及优先结晶法种晶拆分法及优先结晶法 （+ +）或（）或（- -）种晶）种晶（）混合物过饱和液）混合物过饱和液 （+ +）-or(-)-or(-)-对映体优先析出对映体优先析出 适当温度、浓度适当温度、浓度种晶拆分：种晶拆分：优先结晶（适于外消旋混合物的拆分）：优先结晶（适于外消旋混合物的拆分）： （）混合物）混合物 + + 试剂试剂 （）盐）盐 结晶拆分结晶拆分（必要条件：外消旋体的溶解度要比对映体的溶解度大。）（必要条件：外消旋体的溶解度要比对映体的溶解度大。） （ 熔点：熔点：E R ; 溶解度溶解
8、度: E 结晶速度SA.SB100%（二级不对称转化）在结晶条件下易发生外消旋化情况有：在结晶条件下易发生外消旋化情况有：1）分子中的手性碳易发生烯醇化、差向异构化而外消）分子中的手性碳易发生烯醇化、差向异构化而外消旋化。例：旋化。例：OHOOC*(邻-羧基)苄基-1-茚满酮SO2CHC2H5COOHOHCOOH2）阻转异构化合物和含三价杂原子化合物外消旋化能）阻转异构化合物和含三价杂原子化合物外消旋化能垒较低，在生物碱存在下易发生不对称转化：垒较低，在生物碱存在下易发生不对称转化：NO2NO2MeOMeO马钱子碱盐NOHHCOOH实例：用（实例：用（+）-酒石酸拆分酒石酸拆分-氨基酸酯氨基酸
9、酯CHCO2CH3NH2Ph(R,S)OR2R3NCHCO2CH3PhR2R3CHCO2CH3PhNR2R3HPhCO2CH3NR2R3HPhCO2CH3H3N+CO2CH2OHCH2OHCOOHHPhCO2CH3H3NR-结晶S-结晶CO2CH2OHCH2OHCOOH+四、层析拆分法四、层析拆分法 把手性的拆分试剂链连在固定相上，把手性的拆分试剂链连在固定相上，再通过层析的方法进行拆分，这就是层析再通过层析的方法进行拆分，这就是层析拆分法。其原理是由于固定相的手性基团拆分法。其原理是由于固定相的手性基团与被拆分外消旋体中二个对映体的亲和力与被拆分外消旋体中二个对映体的亲和力不同。不同。1手性
10、络合物相（手性络合物相（P.88）Si(CH2)3SCH2OC2H5OOCH3OHH(三个触点)2. 手性聚合物相手性聚合物相1） 手性聚丙烯酰胺衍生物手性聚丙烯酰胺衍生物CHCH3NHCOCHR1H2Cn例：2）等规聚合的聚甲基丙烯酸三苯甲基酯（）等规聚合的聚甲基丙烯酸三苯甲基酯（pTrMA）CCH3CH2COOCPh3CCH3COOPhPhPhH2C(-)无叶豆碱(-)无叶豆碱丁基锂，甲苯-78度 乙烯聚合链形成手性环，可用于拆分醇、酯、胺等。乙烯聚合链形成手性环，可用于拆分醇、酯、胺等。3)由手性联萘衍生的光活性冠醚由手性联萘衍生的光活性冠醚CH3OOOCH3CH3OOOCH3O聚苯乙烯
11、(硅胶)(可用于拆分一些氨基酸)4) 抗体模拟聚合物抗体模拟聚合物 以双官能团交联剂与其它的带有官能团的以双官能团交联剂与其它的带有官能团的单体在以待拆分物的一个手性异构体为模板单体在以待拆分物的一个手性异构体为模板的情况下共聚，所生成的手性聚合物在脱去的情况下共聚，所生成的手性聚合物在脱去模板化合物之后即成为抗体模拟聚合物。模板化合物之后即成为抗体模拟聚合物。 可用于氨基酸的拆分。可用于氨基酸的拆分。3. 配位体交换层析配位体交换层析 将将L-脯氨酸结合到离子交换树脂上，在与金属离子脯氨酸结合到离子交换树脂上，在与金属离子（Cu2+、Ni2+）络合，即形成配位体交换树脂。）络合，即形成配位体
12、交换树脂。 当流动相带着当流动相带着DL-氨基酸通过柱体时，便发生配位氨基酸通过柱体时，便发生配位体的竞争交换，达到分离的目的。可用于氨基酸、醇、体的竞争交换，达到分离的目的。可用于氨基酸、醇、酚、酮、羧酸等的拆分。酚、酮、羧酸等的拆分。4. 氢键结合氢键结合5. 天然吸附剂天然吸附剂采用淀粉、纤维素、糖等作为光活性固定相。采用淀粉、纤维素、糖等作为光活性固定相。五、动力学拆分法五、动力学拆分法 1858年，年，Pasteur发现用灰绿青霉素发酵发现用灰绿青霉素发酵消旋酒石酸胺时，右旋体代谢比左旋体快，消旋酒石酸胺时，右旋体代谢比左旋体快，这是化学史上最初的动力学拆分。直到这是化学史上最初的动
13、力学拆分。直到1981年，年，Sharpless等人报道外消旋的烯丙等人报道外消旋的烯丙仲醇在不对称环氧化反应的条件下，其回仲醇在不对称环氧化反应的条件下，其回收底物的收底物的ee达达90%以上，才使动力学拆分以上，才使动力学拆分在有机合成中具有现实意义。在有机合成中具有现实意义。A+(+)Bk1k2(-)A.(+)B(+)A. (+)B k1 k2 时，反应未完成前，溶液中时，反应未完成前，溶液中(+)-A (-)-A, 分离分离后，得到具有一定光学活性的（后，得到具有一定光学活性的（+）-A。此种分离方。此种分离方法称为动力学拆分。法称为动力学拆分。例：例： OCH3CH3+CHCH3OH
14、H13C6(S)叔丁醇铝 OCH3CH3+ CH3CH3OHH(-)-还原产物（）- 动力学拆分的结果，一方面回收（动力学拆分的结果，一方面回收（-）-对映体，另一对映体，另一方面生产对映体过量的（方面生产对映体过量的（-）-还原产物。还原产物。动力学拆分的某些代表性例子：动力学拆分的某些代表性例子： 1、手性仲醇（胺）的不对称酰化、手性仲醇（胺）的不对称酰化2、手性仲醇的不对称氧化、手性仲醇的不对称氧化3、 Sharpless不对称环氧化不对称环氧化4、不对称双羟基化法、不对称双羟基化法5、手性催化剂控制下的动力学拆分、手性催化剂控制下的动力学拆分CH3OHCH3OHS-(-)-1CH3O+
15、NaOH, KBrR-S-CH3CH3CH3CH3NO-S-(-)-1S-反应较快手性仲醇的不对称氧化手性仲醇的不对称氧化R-S-S-反应较快HCH3OHHCH3OHOt-BuOOH, Ti(O-i-Pr)4CH2Cl2, -20L-(+)-DIPTL-(+)-DIPT (酒石酸二异丙酯） S-对映体反应速度比对映体反应速度比R-对映体快，当反应进行过半时（例如对映体快，当反应进行过半时（例如转化率转化率60%）使反应停止，便获得高光学纯度的）使反应停止，便获得高光学纯度的R-对映体和环对映体和环氧醇。反之，若用氧醇。反之，若用D-（-）-DIPT，则获得，则获得S-对映体。对映体。上述为经典
16、动力学拆分，缺点为：上述为经典动力学拆分，缺点为：1、从起始外消旋原料出发，得到的光学纯产物最、从起始外消旋原料出发，得到的光学纯产物最大产量为大产量为 50%。2、回收底物和产物的对映体纯度及拆分反应的选、回收底物和产物的对映体纯度及拆分反应的选择性与时间有关，择性与时间有关，底物转化为产物的量越少，底物转化为产物的量越少，ee值越低值越低。3、许多情况下，、许多情况下，仅一个异构体是所需的仅一个异构体是所需的，另一个，另一个对映体很少或几乎没用。对映体很少或几乎没用。 动态动力学拆分：动态动力学拆分：在拆分过程中伴随有底物的现场消在拆分过程中伴随有底物的现场消旋化，从而使消旋的起始原料更多地转化为产物的一个旋化，从而使消旋的起始原料更多地转化为产物的一个单一对映体。单一对映体。 当的立体异构化速度相对于反应速度足够大时，即：当的立体异构化速度相对于反应速度足够大时，即：Kinv kr or ks且选择性且选择性E = kr / ks 值足够大时，这一动力学二级不对称反应原值足够大时，这一动力学二级不对称反应原则上可以从起始的消旋原料得到对映体纯的产物则上可以从起始的消旋原料得到对映
