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1、第十二章第十二章 固体制剂固体制剂-2-2 第一节第一节 胶囊剂胶囊剂 第二节第二节 滴丸和膜剂滴丸和膜剂固体剂型制备工艺流程图药物药物粉碎粉碎过筛过筛混合混合造粒造粒压片压片颗粒剂颗粒剂散剂散剂片剂片剂胶囊剂第一节 胶囊剂一、概述 1、定义 胶囊剂(capsules)系指药物填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂。主要供口服。 2、囊材：硬质胶囊壳或软质胶囊壳的材料 水溶性明胶（明胶、甘油和水等材料） 近年来也曾试用甲基纤维素、海藻酸钙、PVA、变性明胶以及其他高分子材料制成，以改变其溶解性或达到肠溶的目的。3、特点 (1)掩盖药物的不良嗅味，提高药物稳定性； (2)药物
2、起效快，生物利用度高； (3)液态药物的固体剂型化；(软胶囊) (4)可延缓药物的释放和定位释药； (5)水溶液或稀乙醇药液、易风干或易潮解药物、易溶性刺激性药物均不宜制成胶囊剂。4、胶囊剂的分类 (1)硬胶囊剂(hard capsules) ：系将一定量的药物及适当的辅料（也可不加辅料）制成均匀的粉末、颗粒、小片或小丸等，填装于空心硬胶囊中而制成。 硬胶囊呈圆筒形，由上下配套的两节紧密套合而成，其大小用号码表示，可根据药物剂量的大小而选用。 (2)软胶囊剂(soft capsules) ：又称胶丸剂，系将油类或对明胶等囊材无溶解作用的液体药物或混悬液封闭于软胶囊中而成的一种圆形或椭圆形制剂。
3、 因制备方法不同，软胶囊剂又可分两种： 用压制法制成的，中间往往有压缝，故称有缝胶丸；用滴制法制成的，呈圆球形而无缝，则称无缝胶丸。 (3)缓释胶囊(sustained release capsules) ：系指在水中或规定的释放介质中缓慢非恒速释放药物的胶囊剂。 (4)控释胶囊(controlled release capsules) ：系指在水中或规定的释放介质中缓慢恒速或接近恒速释放药物的胶囊剂。 (5)肠溶胶囊(enteric capsules) ：系指胶囊经药用高分子材料处理或其他适宜方法加工而成，不溶于胃液，但能在肠液中崩解释放的胶囊剂。二、胶囊的制备(一)硬胶囊的制备 硬胶囊剂的
4、制备一般分空胶囊的制备和填充物料的制备、填充、套合囊帽等工艺过程。 1、空胶囊的制备 (1)空胶囊的组成 明胶是空胶囊的主要成囊材料，由骨、皮水解制得。 由酸水解制得的明胶称A型明胶，等电点pH79； 由碱水解制得的明胶称B型明胶，等电点pH4.75.2。 增塑剂：增加韧性与可塑性，如甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC、油酸酰胺磺酸钠等； 增稠剂：减小流动性、增加胶冻力，如琼脂等； 遮光剂：用于对光敏感的药物，如二氧化钛(2%3%)； 着色剂：为美观和便于识别，如食用色素等； 防腐剂：防止霉变，如尼泊金等。 为了以便识别，空胶囊壳上还可用食用油墨印字。 以上组分并不是任一种空胶囊都必须具备，而
5、应根据具体情况加以选择。空胶囊材料附加剂 (2)空胶囊的制备工艺 溶胶蘸胶(制胚)干燥拔壳切割整理 主要由自动化生产线完成。 生产环境应达10000级，温度1025，RH35%45%。 (3)空胶囊的规格和质量 空胶囊的规格由大到小分为000、00、0、1、2、3、4、5号共8种，一般常用的是05号。空胶囊的号数与容积 空胶囊号数 0 1 2 3 4 5 容积(ml) 0.75 0.55 0.40 0.30 0.25 0.15 空胶囊的质量要求空胶囊的质量要求： (1)外观 色泽鲜艳、色度均匀；囊壳光洁、无黑点、无异物、无纹痕；应完整不破、无砂眼汽泡、软瘪变形；切口应平圆滑，无毛缺。 (2)长
6、度和厚度 全囊长度偏差0.50mm以内，囊帽、囊体的长度偏差分别在0.30mm以内。 囊壳的厚度应均匀, 囊帽与囊体套合时囊壳的距离(间隙，又称松紧度)应在0.040.05mm之间。 (3)应无臭、无味。 (4)含水量：应在12%15%。 (5)脆碎度 应有一定的强度和弹性，轻捏囊帽、囊体切口使成合缝应不破碎。 (6)溶化时限 37水中振摇15分钟，应全部溶散。 (7)炽灼残渣 透明空胶囊灰分不得超过2.0%；半透明空胶囊(囊帽或囊体含有二氧化钛)在3.0%以下；不透明空胶囊(囊帽和囊体均含有二氧化钛)在5.0%以下。 (8)微生物检查 不得检出大肠杆菌等致病菌和活螨；杂菌总数在1000个/g
7、以下；真菌总数在100个/g以下。 空胶囊应贮存在密闭的容器中，环境温度不宜超过37(1525最适宜)，RH不得超过40%(3040%最适宜)，即阴凉干燥处避光保存备用。2 、填充物料的制备、填充与封口 (1)物料的处理与填充 若纯药物粉碎至适宜粒度就能满足硬胶囊剂的填充要求，即可直接填充。 若由于药物流动性差等方面原因，则需加一定的稀释剂、润滑剂用等辅料。一般可加入蔗糖、乳糖、微晶纤维素、改性淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、HPC(羟丙基纤维素)等改善物料的流动性或避免分层；也可加入辅料制成颗粒后进行填充。 胶囊剂填充方式可归为四种类型： (a)型是由螺旋钻压进物料； (b)型是用柱塞上下
8、往复压进物料； (c)型是自由流进物料； (d)型是在填充管内，先将药物压成单位量药粉块，再填充入胶囊中。 (2) 胶囊规格的选择与套合、封口 空胶囊的选用 空胶囊分普通胶囊和锁口胶囊(分单锁口和双锁口两种)，目前多使用锁口式胶囊，密闭性好，不必封口。(二) 软胶囊剂的制备 1 、影响软胶囊成型的因素 (1)囊壁组成的影响： 囊壁具有可塑性与弹性是软胶囊的特点，它由明胶、增塑剂、水三者所构成，其重量比通常是，干明胶-干增塑剂-水=1:（0.40.6) :1。 明胶剂与增塑剂的比例对软胶囊剂的制备及质量有着十分重要的影响。 常用增塑剂为甘油、山梨醇或二者的混合物。 (2)药物性质与液体介质的影响
9、 对蛋白质性质无影响的药物和附加剂才能填充。 液体药物若含5%水或为水溶性、挥发性、小分子有机物能使囊材软化或溶解、变性，均不宜制成软胶囊。 液体药物pH以2.57.5为宜，可选用磷酸盐、乳酸盐等缓冲液调整。 (3)药物为混悬液时对胶囊大小的影响： 为求得适宜的软胶囊大小可用“基质吸附率”(base adsorption)来计算，既1g固体药物制备的混悬液时所需液体基质的克数，可按下式计算： 基质吸附率=基质重量/固体药物重量 根据基质吸附率，称取基质与固体药物，混合匀化，测定其堆密度，便可决定制备一定剂量的混悬液所需模具的大小。2、软胶囊剂的制备方法 常用滴制法和压制法制备软胶囊 (1)滴制
10、法：滴制法由具双层滴头的滴丸机完成。滴制时，胶液、药液的温度、滴头的大小、滴制速度、冷却液的温度等因素均会影响软胶囊的质量。 (2)压制法：目前生产上主要采用旋转模压法。(三) 肠胶囊剂的制备 肠溶胶囊制备有两种方法： 一种方法是明胶与甲醛作用生成甲醛明胶，但此种处理法受甲醛浓度、处理时间、成品贮存时间等因素的影响较大，使其肠溶性极不稳定。 另一种方法是在明胶壳表面包被肠溶衣料，其肠溶性较稳定。三、胶囊剂的质量检查与包装贮存(一) 质量检查 胶囊剂的质量应符合药典“制剂通则”项下对胶囊剂的要求： 1、外观 胶囊外观应整洁，不得有粘结、变形或破裂现象，并应无异臭。硬胶囊剂的内容物应干燥、松紧适度
11、、混合均匀。 2、水分 硬胶囊剂内容物的水分，除另有规定外，不得超出9.0%。 3、装量差异 每粒装量与平均装量相比较，超出装量差异限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍(平均装量为0.3g以下，装量差异限度为10.0%；0.3g或0.3g以上，装量差异限度为7.5%)。 4、崩解度与溶出度 胶囊剂作为一种固体制剂，通常应作崩解度、溶出度或释放度检查，除另有规定外，应符合规定。 凡规定检查溶出度或释放度的胶囊不再检查崩解度。 (二) 包装贮存 由胶囊剂的囊材性质所决定，包装材料与储存环境如湿度、温度和贮藏时间对胶囊剂的质量都有明显的影响。 一般应选用密闭性能良好的玻璃容器、透湿系数小的塑
12、料容器和泡罩式包装，在小于25、相对湿度不超过60%的干燥阴凉处，密闭贮藏。第二节 滴丸剂和膜剂滴丸剂 一、概述 滴丸：系指固体或液体药物与适宜基质加热熔融后溶解、乳化或混悬于基质,滴入不相混溶、互不作用的冷凝介质中，收缩冷凝而成的小丸状制剂(液滴由于表面张力的作用，凝固成球形、扁球形或圆片形的丸剂)。 主要供口服，亦可供外用(如度米芬滴丸)和局部使用如眼、耳、鼻、直肠和阴道等。 特点： 设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高； 工艺条件易于控制，质量稳定， 基质容纳液态药物量大，故可使液态药物固化， 用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特点， 发展了耳、眼科用
13、药新剂型。 二、滴丸剂的制备原理 1 基质和冷凝液的选择原则 基质的要求：具备良好的化学惰性，与主药不发生反应，也不影响主药的药效和检测，对人体无害并要求熔点较低，在60100条件下能熔化成液体，遇冷又能立即凝成固体。 冷凝液的要求： 安全无害，与主药和基质不混溶，不发生反应，在适宜的相对密度和粘度，使滴丸在冷凝液中缓缓下沉或上浮，有足够时间进行冷凝，保证成型完好。另外，还要有适宜的表面张力，便于在滴制过程中能顺利形成滴丸。 2 基质可分为水溶性及非水溶性两大类： 水溶性基质：聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)、硬脂酸钠、甘油明胶、尿素、泊洛沙姆(poloxamer)等。 非水溶性基质
14、：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、十八醇(硬脂醇) 、十六醇(鲸蜡醇)等。 3 冷凝液亦可分为水性及油性两大类。 水性冷凝液：水、不同浓度的乙醇等，适用于非水溶性基质的滴丸。 油性冷凝液：液体石蜡、二甲基硅油、植物油、汽油或它们的混合物等，适用于水溶性基质的滴丸。 (三)滴丸的制备 国内滴丸机的滴出方式有：单品种滴丸机、多品种滴丸机、定量泵滴丸机、向上滴滴丸机等。 冷凝方式有：静态冷凝与流动冷凝两种。滴丸的制备工艺基质基质药物药物均匀分散均匀分散滴制滴制冷却冷却洗丸洗丸干燥干燥 选丸选丸 质量检查质量检查 包装包装 滴丸滴丸 制备要点：选择适宜的基质，确定合适的滴管内外口径，滴制过程
15、中保持恒温，滴制液液压恒定，及时冷却。 (四)滴丸剂的质量检查 1、重量差异 2、溶散时限 普通滴丸30min内，包衣滴丸1h内 (五)举例 我国目前生产有苏冰滴丸、芸香油滴丸、牡荆油滴丸、复方丹参滴丸等十多个品种。 1、复方丹参滴丸： 处方处方 丹参 16g 三七 5g 冰片 0.3g PEG6000 20g 液体石蜡 适量 2、芸香油滴丸 处方 芸香油 200ml 硬脂酸钠 21g 虫蜡 8.4g 蒸馏水 8.4ml 1%硫酸溶液 适量 膜剂 定义、分类、特点 成膜材料 制备工艺 膜剂（films)系指药物溶解或均匀分散于成膜材料中加工成的薄膜制剂。 膜剂可供口服 、口含、舌下给药，也可用
16、于眼结膜囊内或阴道内；外用可作皮肤或粘膜创伤、烧伤或炎症表面的覆盖。 膜剂分为单层膜、多层膜（复合）与夹心膜等。 厚度一般为0.10.2m，面积为1cm2的可供口服，0.5cm2的供眼用。定义和分类膜剂的特点（1）药物分布均匀，含量准确，稳定性好；（2）药物溶出和吸收快；（3）制备工艺简单，生产中没有粉尘飞扬；（4）体积小、质量轻，应用、携带及运输方便。优点：优点：缺点：缺点：载药量小，只适合于小剂量的药物，而且其重量差异不易控制，收率不高。成膜材料成膜材料(1) 生理惰性，无毒，无刺激；(2)性能稳定，不降低主药药效，不干扰含量测定，无不适嗅味；(3)成膜、脱膜性能好，成膜后有足够的强度和柔韧性；(4)用于口服、腔道、眼用膜剂的成膜材料应具有良好的水溶性，能逐渐降解、吸收或排泄；外用膜剂应能迅速完全释放药物；(5)来源丰富，价格便宜。 成膜材料应具备的条件：成膜材料应具备的条件：成膜材料的种类成膜材料的种类(1)(1)天然高分子化合物：天然高分子化合物： 明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、淀粉、糊精 特点：可降解或溶解，但成膜、脱模性能较差，常与其他材料合用。 (2)(2)合成高分子材料：
