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1、h1第第 五五 节节干细胞干细胞应用应用举例举例h2 造血干细胞造血干细胞(Hemapoietic Stem Cell, (Hemapoietic Stem Cell, HSC) HSC) 是指一群在特定时期能够分裂的未是指一群在特定时期能够分裂的未分化细胞，具有自我更新能力和产生高分化细胞，具有自我更新能力和产生高度特异性的功能后代细胞。度特异性的功能后代细胞。 造血细胞是体外分化研究报道最多的一造血细胞是体外分化研究报道最多的一种分化细胞类型。种分化细胞类型。 造血干细胞是体内各种血细胞的唯一来造血干细胞是体内各种血细胞的唯一来源，它主要存在于骨髓、外周血、脐带源，它主要存在于骨髓、外周血
2、、脐带血中。血中。h3h4(Hemapoietic Stem Cell Transplantation, (Hemapoietic Stem Cell Transplantation, HSCT) HSCT) 是指将异体或自体的造血干细胞植入是指将异体或自体的造血干细胞植入到受者体内，使其造血及免疫功能恢复到受者体内，使其造血及免疫功能恢复。h5 1、同基因(Syngeneic)： 指同卵双胎，供受者基因型完全相同。 2、异基因(Allogeneic)： 非同卵双胎，人类白细胞抗原（HLA）相合，来自患者的兄弟姐妹，无关供髓者，脐带血。 3、自体(Autologous)：自体解救措施。h6根据
3、根据HSCTHSCT来源的不同分为来源的不同分为：1. 骨髓移植： 13108有核细胞/kg 2. 外周血造血干细胞移植： 2106 CD34+细胞/kg 3. 脐带血干细胞移植： 3107有核细胞/kgh7主要适应症(EBMT)淋巴瘤和骨髓瘤：淋巴瘤和骨髓瘤：5353，其中异基因，其中异基因4 4，自体，自体9696。白血病：白血病：3232，其中异基因，其中异基因7676，自体，自体2424，包括，包括AMLAML、ALLALL、CMLCML、MDSMDS、CLLCLL。实体肿瘤：实体肿瘤：7 7，其中异基因，其中异基因8 8，自体，自体9292，包括、神经母细胞，包括、神经母细胞瘤、脑胶
4、质细胞瘤、胚胎细胞瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等。瘤、脑胶质细胞瘤、胚胎细胞瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等。非恶性疾病：非恶性疾病：4 4，其中异基因，其中异基因9292，自体，自体8 8，包括再生障碍性，包括再生障碍性贫血、范可尼氏贫血、地中海贫血、严重联合免疫缺陷症、自身贫血、范可尼氏贫血、地中海贫血、严重联合免疫缺陷症、自身免疫性疾病等。免疫性疾病等。 h8干细胞移植过程 自体造血干细胞移植： 异体造血干细胞移植： 供者细胞无须冻存，直接输注。 合适患者冻存干细胞动员采集患者预处理 支持治疗植活40度水浴h9APBSCTAPBSCT治疗步骤和策略治疗步骤和策略1、常规化疗45个疗程 白血病患者达
5、到CR后，巩固治疗45次； 实体肿瘤消失或进入平台期。2.外周血干细胞动员、采集及冷冻保存。3.预处理、细胞回输。4.并发症的防治及支持治疗。h10 不同来源（骨髓、动员外周血、脐带血）造血干不同来源（骨髓、动员外周血、脐带血）造血干细胞的分离纯化、体外扩增与定向诱导分化；细胞的分离纯化、体外扩增与定向诱导分化； 造血干造血干/祖细胞增殖分化的分子调控机制；祖细胞增殖分化的分子调控机制； 造血干细胞移植效率与归巢（造血干细胞移植效率与归巢（Homing）；）； 移植免疫耐受；移植免疫耐受； 相关的细胞治疗与基因治疗等。相关的细胞治疗与基因治疗等。 造血干细胞移植存在的问题和研究热点h11造血干
6、细胞移植临床应用的推广1.下肢缺血性疾病：糖尿病足、血栓闭塞性脉管炎、动脉硬化闭塞症等。2.股骨头坏死。3.缺血性心脏病：心梗4.失代偿期肝硬化。5.神经系统疾患：脑梗死、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）、脑脊髓损伤（因创伤、缺血、变性疾病等造成神经元损伤）等。h12二、自体角膜缘干细胞移植 角膜上皮干细胞位于角膜缘，角膜上皮病变角膜上皮干细胞位于角膜缘，角膜上皮病变是由于角膜缘干细胞功能缺陷或数量不足而是由于角膜缘干细胞功能缺陷或数量不足而引起的。引起的。 角膜干细胞可以角膜干细胞可以治疗各种角膜干细胞疾病。治疗各种角膜干细胞疾病。 将自体健康眼角膜缘含干细胞组织在内的球将自体健康眼角膜缘含干细
7、胞组织在内的球结膜片移植到患眼受损的角膜缘处，取得满结膜片移植到患眼受损的角膜缘处，取得满意的疗效。意的疗效。h13 干细胞培养眼角干细胞培养眼角膜，进行眼角膜膜，进行眼角膜移植修补手术移植修补手术h14三、神经干细胞三、神经干细胞 神经干细胞最大的潜力就在于它可以治疗由于神经细胞的病变引起的神经干细胞最大的潜力就在于它可以治疗由于神经细胞的病变引起的各种各样的疾病，如老年性痴呆和帕金森病各种各样的疾病，如老年性痴呆和帕金森病 当移植入中枢神经系统后不具有免疫排斥反应当移植入中枢神经系统后不具有免疫排斥反应 存在于胚胎和成年神存在于胚胎和成年神经系统的某些特定部位，经系统的某些特定部位，在一定
8、条件下能够大量在一定条件下能够大量增殖并分化为神经元和增殖并分化为神经元和神经胶质，在其特征性神经胶质，在其特征性的标记物为神经巢蛋白，的标记物为神经巢蛋白，RNARNA结合蛋白结合蛋白musashimusashih15 世界著名拳王阿里世界著名拳王阿里40多岁就患上了帕金森症，昔日多岁就患上了帕金森症，昔日雄风难在；美国前总统里根，患上老年痴呆症。雄风难在；美国前总统里根，患上老年痴呆症。h16老年性痴呆老年性痴呆 主要症状：主要症状： 部分或者全部的部分或者全部的丧失记忆能力和认识丧失记忆能力和认识能力。能力。h17帕金森病帕金森病 主要症状：主要症状： 全身发抖，肌肉僵硬。全身发抖，肌肉
9、僵硬。h18 研究发现应用一种研究发现应用一种18F-氟多巴的试剂注入人体，再经氟多巴的试剂注入人体，再经PET扫描，可以扫描，可以确诊早期确诊早期PD病人。能透过血脑屏障被黑质纹状体神经元摄取，其摄取量可病人。能透过血脑屏障被黑质纹状体神经元摄取，其摄取量可反映突触前多巴脱羧酶的活性，从而间接反映黑质多巴胺神经元数目和病情反映突触前多巴脱羧酶的活性，从而间接反映黑质多巴胺神经元数目和病情的严重度。一些研究表明的严重度。一些研究表明PD病人的纹状体区的病人的纹状体区的18F-氟多巴的积聚明显较氟多巴的积聚明显较正常人低，只有正常值的正常人低，只有正常值的57%-80%。h19 上个世纪上个世纪
10、90年代初，人们年代初，人们发现通过把神发现通过把神经细胞注射入经细胞注射入病害的区域可病害的区域可以有效的缓解以有效的缓解帕金森病的症帕金森病的症状。而捐献的状。而捐献的神经细胞是从神经细胞是从夭折的胎儿的夭折的胎儿的脑中获得的。脑中获得的。PET正电子扫描正电子扫描h20 但是，人类的胎儿不应该是移植组织但是，人类的胎儿不应该是移植组织的来源。这涉及到许多的伦理的问题，而的来源。这涉及到许多的伦理的问题，而且这样的细胞的来源也根本不能满足人们且这样的细胞的来源也根本不能满足人们的需要。的需要。 此外神经干细胞可作为基因载体此外神经干细胞可作为基因载体 , ,用于颅内肿瘤用于颅内肿瘤和其它神
11、经疾病的基因治疗和其它神经疾病的基因治疗 , ,利用神经干细胞作为基利用神经干细胞作为基因治疗载体因治疗载体 ，弥补了病毒载体的一些不足。，弥补了病毒载体的一些不足。h21h221. 人体最大的器官2.维持外貌3.抵御微生物入侵4.紫外线辐射皮皮 肤肤h23皮肤的基本结构皮肤的基本结构：表皮：0.070.21mm，抗酸、抗碱、承受摩擦，防御异物和病原体的侵入，还要阻挡紫外线射入体内危害身体。 真皮：厚度为12mm，70是由胶原蛋白所组成，胶原蛋白的作用：支架、储水h24角蛋白角蛋白角质化细胞角质化细胞颗粒细胞颗粒细胞棘细胞棘细胞基底细胞基底细胞基膜基膜真皮真皮 外界外界迁移细胞迁移细胞干细胞干
12、细胞分裂中的分裂中的干细胞干细胞核解体核解体表皮层表皮层哺乳动物皮肤剖面图（示干细胞）哺乳动物皮肤剖面图（示干细胞）(b)哺乳动物表皮增殖单位哺乳动物表皮增殖单位迁移细胞迁移细胞分裂中的干细胞分裂中的干细胞(a)皮肤剖面皮肤剖面h25皱纹悄然到来的主要原因：皱纹悄然到来的主要原因：1. 1. 真皮层成纤维细胞死亡的数量大于新生的真皮层成纤维细胞死亡的数量大于新生的数量，死亡与增殖失衡；数量，死亡与增殖失衡；2. 2. 真皮层胶原蛋白减少、蓄水能力下降，真真皮层胶原蛋白减少、蓄水能力下降，真皮塌陷，皱纹出现皮塌陷，皱纹出现h26成纤维干细胞的体外扩增：取材与培养成纤维干细胞的体外扩增：取材与培养
13、培养前2周后4周后6-8周后，扩增出1-610万个细胞h27h28h29自体细胞除皱的两大优势：自体细胞除皱的两大优势：二、安全性：二、安全性：一、有效性：一、有效性：h30h31 干细胞培养干细胞培养心肌细胞治心肌细胞治疗原发性心疗原发性心脏病脏病h32小鼠的心臟切片，圖中顯示左心室有38%的組織因心肌梗塞而受損（長方框處），於體外複製的幹細胞，在一個月內修復好組織。受損區域的特寫（上圖右）照顯示原來複製的幹細胞（藍色）和新長出的心臟細胞（紅色）。h33h34 骨髓间充质干细胞，是骨髓中除造血骨髓间充质干细胞，是骨髓中除造血细胞以外的中胚层来源的细胞，其细胞细胞以外的中胚层来源的细胞，其细胞
14、特性稳定，在连续传代培养和冻存后仍特性稳定，在连续传代培养和冻存后仍具有多向分化潜能。具有多向分化潜能。 在特定的诱导条件下，骨髓间充质干在特定的诱导条件下，骨髓间充质干细胞可以分化为间充质组织中的各类细细胞可以分化为间充质组织中的各类细胞，包括：骨、软骨、脂肪、肌腱、韧胞，包括：骨、软骨、脂肪、肌腱、韧带等细胞。带等细胞。h35容易克隆，得到的克隆可分化没有融合 肌管 神经前体细胞单细胞克隆软骨细胞成骨细胞脂肪细胞h36将MSCs用于治疗的优势1、相对容易： 分离和扩增， 由同一个患者获得；2、具有多向分化的潜能；3、不会形成肿瘤；4、倾向于定向于损伤组织和修复组织。h37源于MSCs已能或
15、可能治疗许多疾病骨髓间充质干细胞帕金森病心肌梗死糖尿病骨关节炎白血病烧伤和创伤肝炎骨质疏松症视网膜退化肌营养不良治疗h38一、诱导产生的多能性干细胞一、诱导产生的多能性干细胞二、肿瘤干细胞理论及其在肿瘤二、肿瘤干细胞理论及其在肿瘤治疗中的意义治疗中的意义 第六节：专题第六节：专题h39一、诱导产生的多能性干细胞一、诱导产生的多能性干细胞（induced pluripotent stem cell, iPS）h40是什么让干细胞成为了干细胞？是什么让干细胞成为了干细胞？ 当胚胎长到几天大时，干细胞开始分化成特殊当胚胎长到几天大时，干细胞开始分化成特殊的组织类型，并且这种干细胞的全能性永远地丧失了
16、。的组织类型，并且这种干细胞的全能性永远地丧失了。 如果胚胎干细胞被提取出来，就能使它们一直如果胚胎干细胞被提取出来，就能使它们一直处于全能状态。接着，在诱导因素的作用下，这些细处于全能状态。接着，在诱导因素的作用下，这些细胞能被诱导分化成肝脏或者大脑组织，等。胞能被诱导分化成肝脏或者大脑组织，等。 到底是什么使它们处于全能状态到底是什么使它们处于全能状态？为何胚胎干细胞有如此能力呢？h41 Whitehead实验室的实验室的Young、Rudolf Jaenisch、David Gifford和和Douglas Melton研究了三种对干细胞研究了三种对干细胞至关重要的蛋白质。这些分别称为至关重要的蛋白质。这些分别称为Oct4、Sox2和和Nanog的蛋白是转录因子。的蛋白是转录因子。 Boyer 等在基因组水平利用位置分析法, 鉴定出人类ES 细胞中有623个(3%)蛋白质编码基因和5个(3%)miRNA 基因的动子与OCT4关联。同时, 还有许多蛋白质编码基因和miRNA 基因是SOX2 和NANOG 的靶基因.人类ES 细胞中, 分别有1279个(7%)和1657个(9%)蛋白
