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1、醫學遺傳學 Medical Genetics 多基因病多基因病多基因病多基因病 Polygenetic disordersPolygenetic disordersl前言l精神分裂症l糖尿病l原發性高血壓 l神經退行性疾病前言前言 許多常見病或多發畸形的發病率為0.1%1%，有家族聚集現象，但系譜分析又不符合一般的常染色體顯性、隱性或性連鎖遺傳方式，即同胞中的患病率遠低於1/2或1/4，大約只有110。同時，發病還受到環境因素的重要影響。這些有一定遺傳基礎的複雜疾病，稱為多基因病多基因病。 l 多基因病是一類發病率較高、病情複雜的疾病。無論是病因及致病機制的研究，還是疾病再發風險的評估，既要考
2、慮遺傳（多基因）的因素，也要考慮環境因素。l 多基因疾病不遵循單基因病孟德爾遺傳的一般規律，難以用一般的家系遺傳連鎖分析取得突破，需要在人群和遺傳標記的選擇、模式動物的建立、數學模型的建立、統計方法的改進等方面進行艱苦的努力。l 總體來看，目前對多基因遺傳病的研究進展不大，更奢談分子診斷和基因治療。 第一節第一節 精神分裂症（精神分裂症（schizophrenia, SZschizophrenia, SZ）l 精神分裂症（精神分裂症（OMIM#181500OMIM#181500）是一種較為常見的）是一種較為常見的病因不明的精神障礙性疾病。其終生發生率為病因不明的精神障礙性疾病。其終生發生率為1
3、 1，社會負擔居各類疾病的第四位，社會負擔居各類疾病的第四位（據（據WHOWHO資料，資料，世界精神衛生日是世界精神衛生日是每年的10月10日 ）。l 城鄉之間發病率有差異城鄉之間發病率有差異，城市居民發病率（，城市居民發病率（7.117.11）明顯高於農村（）明顯高於農村（4.264.26）。）。經濟收入高低不經濟收入高低不同有差異，同有差異，收入水準低的發生率（收入水準低的發生率（10.1610.16）高）高於經濟收入水準的居民（於經濟收入水準的居民（4.754.75）。女性發生率）。女性發生率高於男性（比例為高於男性（比例為1.61.61 1）。）。l精神分裂症精神分裂症的臨床表現比較複
4、雜。l多起病於青壯年，具有特徵性的思維、情緒和行為互不協調、聯想散漫、情感淡漠、言行怪異、脫離現實等多方面的障礙，一般無意識及智力障礙，病程多遷延。l臨床特徵表現在以下幾方面。 一、精神分裂症的臨床特徵一、精神分裂症的臨床特徵l聯想障礙聯想障礙l情感淡漠、情感不協調情感淡漠、情感不協調l意志活動減退或缺乏意志活動減退或缺乏l幻覺、妄想和緊張症症候群幻覺、妄想和緊張症症候群 l缺乏自知力缺乏自知力l（）聯想障礙l聯想過程缺乏連貫性和邏輯性是精神分裂症的特徵性症狀。l其特點表現在言談或書寫文章時出現詞不達意，言語支離破碎，思維鬆馳或思維活躍但不規律，這些都是精神分裂症病人思維聯想過程帶有特徵性的症
5、狀。l（二）情感淡漠、情感不協調l精神分裂症病人病情較輕時，僅表現對周圍的任何人欠關心和體貼。當病情重時，病人則表現為反應遲鈍，對生活和學習興趣減小。病情再繼續發展病人情感日益淡漠，甚至對失去親人極大悲哀的事，也表現很淡。最後病人喪失對周圍環境的情感聯繫。l但在情感淡漠時，病人會出現情感倒錯。如病人可因瑣事而勃然暴怒，有時或含笑談自已不幸的遭遇。l（三）意志活動減退或缺乏l病人活動減少，缺乏主動性，行為變得孤僻、被動、退縮等意志減退症狀。如無故曠課或曠工、不注意清潔衛生（長期不洗澡、不理發）、終日無所事事。l有時會出現意向倒錯，如吃一些不能吃的東西（如肥皂、污水），或自傷身體某部位等。l （四
6、）幻覺、妄想和緊張症症候群l 幻覺、妄想和緊張症症候群並不是所有的精神分裂症病人均具備。l 精神分裂症的幻覺和妄想內容較荒謬和脫離現實。如幻聽一些使病人不愉快內容，有命令性幻聽、評論性幻聽或思維鳴響（聽到分析自己思想或將自己思維廣播與眾）。有時病人沉醉在幻聽中而自語、自笑，有時出現幻味、幻觸和幻嗅，甚至有的病人出現人格解體的幻覺（如腦袋離體、自我分成2個或3個等）。l 妄想也見於其他精神疾病，不是精神分裂症特徵性症狀。畫家梵高為精神分裂症患者畫家梵高為精神分裂症患者l（五）缺乏自知力l絕大多數精神分裂症病人並不認為自己病態是由於自身患病所致，而堅持認為是由於某些人的惡意加害自己，精神分裂症病人
7、不承認自己有病，也不願意接受治療，這是精神分裂症的特點。以上均為精神分裂症自知力受損害所致。l本病尚無實驗診斷方法，僅靠臨床症狀診斷，故出現許多漏診或誤診。l精神分裂症是所有重大精神疾病綜合征中最難被定義和描述的。雖然遺傳因素在精神分裂症的發病中起著重要的作用，但迄今為止，沒有發現某一個基因可以完全解釋精神分裂症的發生。二、精神分裂症發生的遺傳因素二、精神分裂症發生的遺傳因素l精神分裂症的遺傳模式具有很高的遺傳異質性，所有的易感基因可能僅有較低的相對危險性，或者基因的致病風險是由於大量的單核苷酸多態性(SNP)變異所引起。l易感基因（susceptible gene）是指和特定疾病具有陽性關聯
8、的基因或等位基因，也就是說在相同的環境條件下，一些人比一般人更容易患上某種疾病，那麼這些人所攜帶的該疾病的相關基因就稱為易感基因。l（一）精神分裂症發生與遺傳關係概述（一）精神分裂症發生與遺傳關係概述l大量的家系研究、雙生子及寄養子研究顯示，遺傳因素在SZ的發病過程中起著非常重要的作用，且有遺傳異質性的特點。lSZ遺傳方式有顯性、隱性及多基因遺傳方式，大多認為SZ是一組多基因遺傳病，其遺傳率約為70%85%。l但有一定的環境因素誘導，如妊娠期間病毒感染、出生時併發窒息以及社會環境等。l（二）染色體畸變與精神分裂症（二）染色體畸變與精神分裂症l（三）與精神分裂症發生的有關的易（三）與精神分裂症發
9、生的有關的易感基因感基因l帶有易感基因的個體不一定會發病，因為外在因素是複雜疾病發生的誘因，外因通過內因起作用，只有易感基因而無外在風險因素，則個體發病風險很小。SZ的主要易感基因：的主要易感基因：l DRD基因基因l 5-HTRA2l HLAl KCNN3 （一）（一）DRD（dopamine receptordopamine receptor，多巴胺受體多巴胺受體 ）基因）基因l多巴胺是一種非常重要的神經遞質，對調節人體的精神-神經活動具有重要作用。l多巴胺過量一直被為認是導致精神分裂症的主要原因，故多巴胺受體基因亦被認為是精神分裂症的重要候選基因。l鑒於臨床上的許多精神分裂症的治療藥物均
10、為多巴胺D2受體（dopamine D2 receptor，DRD2）的阻斷劑，DRD2受體基因也因此成為精神分裂症易感基因的候選對象。 l DRD3基因（OMIMOMIM：126451126451），位於3q13.31，在第1外顯子的第9個密碼子存在由Ser/Gly替代形成的Bal限制性片段長度多態性位點。lDRD3主要在端腦、伏隔核、Callegia島以及其他邊緣系統（如嗅體、海馬和乳頭體）進行特異表達。與思維、情感等功能有關。l研究表明DRD3的Ser/Gly Bal限制性片段多態性與精神分裂症的發生存在相關。因此，DRD3基因成為精神分裂症重要的候選基因。l DRD4基因（OMIMOM
11、IM：126452126452），位於11p15.5，與DRD2和DRD3都有明顯的同源性，DRD4第521位CT多態性以及第3外顯子48bp重要片段的多態性顯示與精神分裂症的微弱關聯。l DRD1基因（OMIMOMIM：126449126449），大多數資料顯示DRD1與精神分裂症的易感性無關。l但日本患者的DRD1基因第141位C堿基缺失頻率顯著降低，而英國白人患者的第141位C缺失顯著升高。l 迄今為止，尚無證據證明DRD2和DRD5兩個基因與精神分裂症相關。 （二）（二）5-HTR2A（5-羥色胺受體羥色胺受體2A，5-hyhdroxytryptamine type 2a-recept
12、or，5-HTR2A）基因基因l 神經遞質中另一種重要成分是5-羥色胺。它是通過受體介導來調節人的神經活動。在人體中5-HTR由多種類型蛋白質組成一個蛋白家族。l 其中5-HTR2A基因定位於13q14，其基因產物是由471個氨基酸組成的G蛋白偶聯受體，特異的分佈在帶狀核、嗅結體、新皮質和層、梨狀皮質和嗅前體。l研究發現5-HTR2A基因的第102位TC的限制性片段長度多態性位點是理想的遺傳標記。l目前臨床上使用的一些抗精神分裂症新藥，均是特異性地作用於5-HTR2A而產生藥效的，這些研究提示，故5-HTR2A基因可能與精神分裂症的病理變化有關。 （三）（三）HLA（6p21.316p21.3
13、1）基因）基因l某些SZ患者存在自身免疫現象，推測HLA可能參與精神分裂症的發病過程；l研究證實HLAA1、A2、A9、B5、CW4、DR8精神分裂症呈正相關；lHLA-DR4、DQB1 與精神分裂症呈負相關。l（四）（四）KCNN3基因基因（鈣離子啟動的鉀離子通道（鈣離子啟動的鉀離子通道 ）l人腦和小鼠腦中存在編碼一種較小的鈣啟動鉀離子通道蛋白的cDNA家族，分別為KCNN1、KCNN2和KCNN3。l人KCNN3基因（1q21.3）編碼731個氨基酸長度的多肽鏈，在基因內靠近5端的區域含有兩個CAG三核苷酸重複序列，第2個CAG重複序列的多態性最常見。l研究發現，精神分裂症患者中較長CAG
14、重複等位片段的頻率顯著高於正常人，KCNN3基因較長的CAG重複片段與精神分裂症之間可能存在中等強度的相關。 l 其他的SZ易感基因有MTHFR等30多個l SZ亞型的遺傳表型和基因座有SCZD1等10多個l 患者子女患病機率為35%-68%，正常人群僅為0.86-1。l 同卵雙生發病一致率比異卵雙生發病一致率高4-6倍。第二節第二節 糖尿病糖尿病l 糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一種常見多發的與遺傳因素有關的複雜性疾病。其患病人數正隨著人民生活水準提高、人口老化、生活方式改變以及診斷技術的進步而迅速增加。我國DM患病率已上升到11%（2017），每年死於DM病及併發症達
15、150萬。l 在發達國家DM是繼心血管疾病和腫癌的第三大非傳染性疾病。DM已成為世界上第五位死亡主因（糖尿病日是11月14日），成為嚴重威脅人類健康的全球性公共衛生問題。一、糖尿病的臨床特徵及分類一、糖尿病的臨床特徵及分類l（一）糖尿病的臨床特徵（一）糖尿病的臨床特徵l糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組因胰島素缺乏或機體對胰島素抵抗，所引發的糖及脂質為主的代謝紊亂綜合征。l以血糖升高為基本特徵。l表現為多飲、多尿、多食以及消瘦等症狀，若不有效的治療，極有可能產生一系列的併發症，如心腦血管動脈硬化，視網膜微血管病變，神經病變和下肢壞疽等。l（二）糖尿病的分類（二）糖尿病的分
16、類l按照世界衛生組織（WHO）及國際糖尿病聯盟（IDF）專家組的建議，糖尿病可分為1型糖尿病（diabetes mellitus type ）（占5%）、2型糖尿病（占90%）、妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus）（占4%）及其他特殊類型糖尿病（占1%，如線粒體糖尿病）四類，本節主要從遺傳角度介紹前2種類型DM。l 在臨床中1型和2型DM是完全不同的疾病，其病因、病程和遺傳學也有很大差異。1 1型型DMDM和和2 2型型DMDM主要特徵比較主要特徵比較特徵特徵1型型DM2型型DM發病年齡發病年齡胰島素分泌胰島素分泌胰島素抵抗胰島素抵抗自身免疫自身免疫肥胖肥胖單卵雙生一致性單卵雙生一致性同胞再發風險同胞再發風險通常小於通常小於40歲歲無無不不有有不常見不常見0.350.501%6%通常大於通常大於40歲歲部分有部分有有有無無常見常見0.9015%40%l1型型DM屬於自身免疫性疾病自身免疫性疾病。也稱為幼年型糖尿病（juvenile-onset diabetes）（占5%）。l這類患者由於胰島細胞膜上HLA-類基因異常表達，使得細胞成為抗原遞呈細胞，在
