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1、WTMU P7P10P13P15-P21 P7P10-P14 Camk2-cre;foxg1 L1controlMUCamk2-cre;foxg1;Rosa-gfp GFP40000XPSD/Active zone宽度、囊泡数量、囊泡数量与active zone相对值150000XAdult TM7 rest14 Golgi staining Foxg1f/fCamk2-creer; Foxg1f/fWTMU* *0246810121416102030405060708090100110120130140frequency of intersectionsDistance from soma
2、(m) (* P0.05;*P0.01;*P0.001)Dendrites branch complexity of pyramidal cell in Sensory cortex WTMUDendrites branch complexity of pyramidal cells in Sensory cortex 示踪示踪WTMUCamk2-cre;foxg1 AD TM5-15 DIL示踪示踪报告基因示踪报告基因示踪P2P6P17P4组织培养组织培养组织培养组织培养kowt影像学检测影像学检测LTP ： 当突触前的传入纤维受到高频刺激时，兴奋性神经递质谷氨酸从突触前膜到突触间隙，和突触
3、后膜上的N M D A受体结合，激活N M D A受体，使阻碍钙离子内流的镁离子被移除，大量钙离子内流，激活细胞内的一系列分子过程，最终形成LTP。（1） 钙离子（2） NMDA（3） aCaMKII（4） PKA（5） AMPA（6） PSD-95I am depressed. Me too.人类人类脑功能障碍脑功能障碍神经精神疾病神经精神疾病 治疗干预治疗干预诱发诱发减缓减缓理想的动物模型理想的动物模型动物动物脑功能障碍脑功能障碍行为行为/认知障碍认知障碍 治疗干预治疗干预诱发诱发减缓减缓动物模型的神经生物学原理及病理学机制应和人类疾病的病理学机制一样或类似动物表现出和神经精神疾病病人相同
4、的行为模式动物模型应能对已知的抗精神病药物处理作出相应的反应或治疗前景机理有效性机理有效性表观有效性表观有效性预测有效性预测有效性Behavioral testsT-maze/radio arm maze : spatial working memoryWater maze: learning/ spatial reference memory/ working memoryObject Recognition: novel object learning/ place learningSensory gating: prepulse inhibition, latent inhibition
5、classical fear conditioningInformation processingOpen field: spontaneous activityElevated plus maze: anxietyDepression: tail suspension test, forced swim testSucrose preference test, social interaction,Learning/ memory/ cognitionBasicOpen FieldElevated Plus MazeFree exploration for 5 minMain measure
6、ment: Distance moved in the maze, %Time spent in Open Arms: time(open)/(total time) Risk assessment, etc.(anxiety)(EthoVision system)Social interaction testTail suspension test (TST) 应激模型应激模型小鼠悬尾法小鼠悬尾法（tail suspension testtail suspension test），一种行为绝望法。将小鼠），一种行为绝望法。将小鼠 倒悬倒悬在实验小室内，观察在实验小室内，观察5 5分钟内不动时
7、间。分钟内不动时间。抗抑郁药可减少不动时间抗抑郁药可减少不动时间Forced swim test (FST)强迫游泳实验强迫游泳实验(forced swimming test) 动物在恶劣环境下不能逃逸时，动物在恶劣环境下不能逃逸时，便出现便出现行为绝望行为绝望(behavioural despair)，处于一种不动状态，处于一种不动状态（immobility）是一种有效地评价抗抑郁药的大鼠抑郁模型。）是一种有效地评价抗抑郁药的大鼠抑郁模型。T-maze (Spatial Working Memory)Sample runChoice run+-?+Main measurement: (6 t
8、rials/day)%Correct response (Running latency)(Elapsed between the opening of the stem-door and the closing of the arm-door)Object RecognitionThe animal is familiarized with two identical sample objects. Following a retention interval the animal is re-exposed to a third copy of the now familiarized s
9、ample object and a novel object in the test phase. The explorative preference towards the novel over the familiar object serves as index measure to assess recognition memory for the identity of objects.(EthoVision system)Water MazeB. For working memoryA. For reference memoryPrepulse inhibition, late
10、nt inhibition前脉冲抑制是指机体在先受到一个前脉冲刺激后，对随后受到的强听前脉冲抑制是指机体在先受到一个前脉冲刺激后，对随后受到的强听觉刺激的惊吓反应产生弱化或降低的现象。觉刺激的惊吓反应产生弱化或降低的现象。潜伏抑制是指机体在受到重复的条件刺激（潜伏抑制是指机体在受到重复的条件刺激（CSCS）却又没有配以强化刺）却又没有配以强化刺激（非条件刺激激（非条件刺激USUS）后（即预暴露），机体随后对该条件刺激产生的）后（即预暴露），机体随后对该条件刺激产生的条件反应将受到弱化或减小。这可以用来评判机体忽略无关刺激的一条件反应将受到弱化或减小。这可以用来评判机体忽略无关刺激的一种能力。种
11、能力。这两种模型都反映了大脑在信息处理过程中，对注意力信息处理的门这两种模型都反映了大脑在信息处理过程中，对注意力信息处理的门控机制。在精神分裂症病人身上可见到这些机制受到损害。控机制。在精神分裂症病人身上可见到这些机制受到损害。ASR: PPI: 听觉惊吓反射的前脉冲抑制听觉惊吓反射的前脉冲抑制：听觉惊吓反射听觉惊吓反射(ASR)：当动物受到一个强烈的听觉刺：当动物受到一个强烈的听觉刺激时就会引起一种惊吓反应，即听觉惊吓反射激时就会引起一种惊吓反应，即听觉惊吓反射前脉冲抑制（前脉冲抑制（PPI）：当动物受到一个强烈的听觉惊吓）：当动物受到一个强烈的听觉惊吓刺激（刺激脉冲）之前，动物已先受到一
12、个较微弱的刺激（刺激脉冲）之前，动物已先受到一个较微弱的刺激（前脉冲），那么此时动物对该惊吓刺激（刺激刺激（前脉冲），那么此时动物对该惊吓刺激（刺激脉冲）的惊吓反射就会大大减弱。脉冲）的惊吓反射就会大大减弱。惊吓反射是哺乳动物的一种最强的全身性反射活动，惊吓反射是哺乳动物的一种最强的全身性反射活动，它可以由突发性的强感觉刺激所引起，并具有潜伏期它可以由突发性的强感觉刺激所引起，并具有潜伏期短、刺激的累加作用强、和反应的动态范围宽等特点短、刺激的累加作用强、和反应的动态范围宽等特点听觉惊吓反射的前脉冲抑制听觉惊吓反射的前脉冲抑制：(SOA=Stimulus onset asynchrony 刺激
13、时间间隔)Prepulse(S1)Pulse(S2)SOA=100msPulsetimereactivitytimereactivity= P=PPI p =failure to gate stimuli leads to sensory overload, that may be linked to attentional deficit and “cognitive fragmentation”sensory gating in normal subjectsBraff & Geyer (1990) 那么这个前脉冲又是如何那么这个前脉冲又是如何“门控门控”这个刺激脉冲的呢？这个刺激脉冲的呢
14、？当动物受到这个前脉冲刺激时当动物受到这个前脉冲刺激时，动物大脑就开始工作并处理这一前脉冲信息，与此同时也会阻止其他的刺激信号进来，动物大脑就开始工作并处理这一前脉冲信息，与此同时也会阻止其他的刺激信号进来，就像，就像“门控门控”一样。这是为了避免感觉信息泛滥，不让太多的感觉信息传入。这反映一样。这是为了避免感觉信息泛滥，不让太多的感觉信息传入。这反映了机体的一种中枢抑制过程，以便保证正在进行的信息处理过程不受另外刺激的干扰。了机体的一种中枢抑制过程，以便保证正在进行的信息处理过程不受另外刺激的干扰。前脉冲抑制缺损可以理解为机体对前脉冲的信息处理能力减弱。前脉冲抑制缺损可以理解为机体对前脉冲的
15、信息处理能力减弱。精神分裂症表现出较小精神分裂症表现出较小的前脉冲抑制（的前脉冲抑制（PPI），说明其），说明其“门控门控”机制受损：因此太多的信息进入大脑以致泛滥。机制受损：因此太多的信息进入大脑以致泛滥。 获得性无助法获得性无助法(learned helplessness) (learned helplessness) 大鼠遭受无法逃避的电击以后，将其放在可以逃避电击的环境下，呈现大鼠遭受无法逃避的电击以后，将其放在可以逃避电击的环境下，呈现逃避逃避(escape)(escape)行为障碍行为障碍. .不可予测性长期应激实验不可予测性长期应激实验（chronic unpredictablc
16、 stresschronic unpredictablc stress）大鼠在遭受长期应激后出现一系列情绪性行为改变，如自发活动减少、学习大鼠在遭受长期应激后出现一系列情绪性行为改变，如自发活动减少、学习能力下降、食欲减退、快感缺失（能力下降、食欲减退、快感缺失（anhedoniaanhedonia）. .电击、振荡、光刺激、声、寒冷、禁食、禁水、倾斜电击、振荡、光刺激、声、寒冷、禁食、禁水、倾斜4545的饲养笼、湿笼等。的饲养笼、湿笼等。电刺激诱发的不动状态动物模型，可作为一电刺激诱发的不动状态动物模型，可作为一种比较理想的抗抑郁药物研究和筛选。种比较理想的抗抑郁药物研究和筛选。孤养或分养模型孤养或分养模型灵长目动物母仔分离模型，可作为抗抑郁药的初筛灵长目动物母仔分离模型，可作为抗抑郁药的初筛其他动物模型其他动物模型地鼠的压抑模型，用来揭示抑郁患者脑内的神经生化机能变化地鼠的压抑模型，用来揭示抑郁患者脑内的神经生化机能变化社会竞争失败树鼩社会竞争失败树鼩神经环路活性降低小鼠模型神经环路活性降低小鼠模型5-HT1A5-HT1A受体敲除受体敲除抗抑郁表型抗抑郁表型糖皮质激素受体基因损糖皮
