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1、十三章十三章 癌细胞癌细胞 13.1癌细胞的基本知识癌细胞的基本知识13.1.1癌的类型癌的类型癌的类群癌的类群 良性，良性， 恶性恶性, , （1）癌（）癌（Carcinoma）Carcinomas 起源于上皮细胞，是最主要的类型，占所有癌症类型的 80-90% 左右。如 来源于鳞状上皮的恶性肿瘤称为鳞状细胞癌， （2）腺癌）腺癌(Adenocarcinoma)来源于腺上皮呈腺样结构的恶性肿瘤称为腺癌来源于腺上皮呈腺样结构的恶性肿瘤称为腺癌 ，如胰腺癌和飞腺癌；（3）肉瘤（）肉瘤（Sarcoma）从间叶组织（包括纤维结缔组织、脂肪、肌肉、脉管、软骨、从间叶组织（包括纤维结缔组织、脂肪、肌肉、
2、脉管、软骨、软骨组织等）发生的恶性肿瘤称为肉瘤软骨组织等）发生的恶性肿瘤称为肉瘤。（4）淋巴瘤）淋巴瘤(lymphoma)和白血病和白血病(leukemia),是由淋巴和是由淋巴和血液产生的癌，白血病主要是指癌细胞已经大量进入血血液产生的癌，白血病主要是指癌细胞已经大量进入血液中。白血病中，淋巴细胞不能正确成熟，在骨髓和血液中。白血病中，淋巴细胞不能正确成熟，在骨髓和血液中大量增殖，包括急性和慢性，最常见的类型是急性液中大量增殖，包括急性和慢性，最常见的类型是急性淋巴性白血病淋巴性白血病 (ALL)，还有其他较少见的亚型，全归入急性非淋巴性白血病急性非淋巴性白血病 (ANLL)， 其中包括急性
3、髓性白血病 (AML).（5）Myelomas(骨髓瘤）骨髓瘤）是一类特殊的白血细胞癌，浆细胞（成熟的B淋巴细胞）发生恶性变，开始过度增殖，并产生过量但却无效的异常免疫球蛋白。 癌细胞癌细胞 13.1.2 癌细胞的基本特点 失去生长控制失去生长控制1. 在没有促进生长的信号下或在有抑制信号的条件下生长和繁殖；2. 失去单层生长的特点（没有接触抑制）；3. 可以自分泌癌细胞脱分化癌细胞脱分化避免程序性死亡避免程序性死亡 癌细胞的形态和化学变化癌细胞的形态和化学变化 1) 表面蛋白减少和失去表面蛋白减少和失去间隙连接：会影响细胞的黏附和运动 2) 核的变化：染色体非整倍性改变 3) 产生特殊的酶.
4、如端粒酶 13.1.3. 血管生成（Angiogenesis） 和转移（ Metastasis） 血管生成血管生成 肿瘤生长需要营养和氧 ,血管生成是肿瘤生长必须的步骤 转移转移 通过血液循环转移通过淋巴系统转移癌细胞的自分泌生长刺激13.2.1. 肿瘤发展的阶段 增生 (Hyperplasia ） 异常 （ Dysplasia) 原位肿瘤（Carcinoma in situ-） 恶性肿瘤 (Malignant tumors) 癌细胞转移癌细胞转移13.2.1 癌的起因癌的起因外因外因 致癌物（致癌物（carcinogenscarcinogens）或称）或称诱变剂诱变剂（mutagen)mut
5、agen) 化学致癌物（直接诱变剂，间接诱变化学致癌物（直接诱变剂，间接诱变剂剂 癌促进剂）癌促进剂） 物理致癌：辐射（中子、物理致癌：辐射（中子、gamagama射线，射线，UVUV） 生物致癌（肿瘤病毒生物致癌（肿瘤病毒, DNA RNA, DNA RNA病毒）病毒）内因内因 体液因素体液因素 （激素）（激素） 免疫因素免疫因素 遗传因素遗传因素 慢性炎症慢性炎症 氧自由基（氧自由基（反应性氧中间物反应性氧中间物ROI ; ; 或或反应反应 性氧离子性氧离子 ROS) ROS) 化学致癌物化学致癌物13.3 肿瘤发生遗传学肿瘤发生遗传学肿瘤抑制基因、癌基因与原癌基因肿瘤抑制基因、癌基因与原
6、癌基因肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)(tumor suppressor gene)癌基因癌基因(oncogene)(oncogene)细胞癌基因细胞癌基因病毒癌基因病毒癌基因原癌基因（原癌基因（proto-oncogeneproto-oncogene）原癌基因主要有原癌基因主要有 The extracellular signaling molecules, The membrane receptors for the signal molecules(e.g.HER-2/neu (erbB-2), The growth factor receptor,
7、The signal-transduction proteins(e.g. ras and src), The transcription factors in the nucleus(e.g. myc), The enzymes that function in DNA replication (for example, hTERT). The genes that resist apoptosis and promote survival, e.g.Bcl-2, a membrane associated protein that functions to prevent apoptosi
8、s gain-of-function 突变突变:原癌基因突变称癌基因原癌基因突变称癌基因 癌基因： Growth factors Growth factor receptors Signal tranductors Nuclear transcription factors. Cell cycle regulators Apoptotic resistant factors原癌基因与癌发生原癌基因与癌发生癌基因转化癌基因转化抑癌基因主要有抑癌基因主要有 Intracellular proteins that regulate or restrain cell cycle (e.g.p16 an
9、d Rb) Receptors or signal transducers for secreted hormones or developmental signals that inhibit cell proliferation (e.g.TGF) Checkpoint-control proteins that arrest the cell cycle if DNA is damaged or chromosomes are abnormal (e.g.p53) Proteins that promote apoptosis Enzymes that participate in DN
10、A repair(e.g.BRCA)肿瘤抑制基因与癌变肿瘤抑制基因与癌变 RBRB基因是成视网膜细胞瘤易感基因，基因是成视网膜细胞瘤易感基因，RBRB基因转录产物约基因转录产物约4.7kb4.7kb，表达产物为，表达产物为928928个氨基酸组成的蛋白质，分子质量个氨基酸组成的蛋白质，分子质量约约105kDa105kDa，称为，称为P105-RBP105-RB。一般认为一般认为RBRB蛋白在控制细胞周期的信蛋白在控制细胞周期的信息系统中起关键作用，脱磷酸化的息系统中起关键作用，脱磷酸化的RBRB具有抑制细胞增殖的活性，是具有抑制细胞增殖的活性，是RBRB的活的活性形式性形式。肿瘤抑制基因与原癌
11、基因突肿瘤抑制基因与原癌基因突变对细胞的影响变对细胞的影响 p53 概述 P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因。该基因编码一种分子质量为53kDa的磷酸化蛋白质，命名为P53。抑癌基因,存在于17号染色体的短臂上 编码蛋白： 393 氨基酸 在细胞的活动过程扮演重要的角色，如作为转录因子 在大多数肿瘤中失活，原因： TP53基因突变，或病毒蛋白或其他蛋白结合到P53蛋白上 p53 发现历史 1979发现 1983定义为癌基因 1988把野生类型定义为抑癌基因 1989发现了肿瘤中存在p53突变 1999文献描述了10000例突变 2001描述了大于16000例突变p53：多种压力形式
12、的感受器 p53 功能 DNA损伤时，在G1-S期捕获细胞 调节细胞凋亡p53 突变 突变概况 突变统计 p53 体细胞突变发生再大部分散发肿瘤中，频率从 20% 到 60%； p53 突变也可以通过遗传传递给下一代，表现出易患多种癌症，如 Li-Fraumeni 综合症 (LFS)； 目前已发现 1700 多种不同的突变种类。突变概况突变统计突变集中于49外显子在肿瘤中有很高的突变频率（20-60）CpG区域经常发生突变, 以GCTA最多存在发生频率很高的突变，称为热点突变不同肿瘤中p53 的突变不同肿瘤中p53 的突变最常见的p53 突变P53P53与肿瘤发生与肿瘤发生引起遗传改变的方式引
13、起遗传改变的方式 1) DNA 点突变点突变DNA point mutations 2) DNA大片段改变大片段改变Alterations of larger amounts of DNA 染色体转位染色体转位Translocations. 染色体染色体倒位倒位Inversions 重复重复/缺失缺失Duplications/Deletions. 非整倍型变化非整倍型变化Aneuploidy. leukemia肿瘤基因的其他改变 基因扩增基因扩增 抑癌基因的杂合性丢失抑癌基因的杂合性丢失 (LOH) 原癌基因激活成癌基因原癌基因激活成癌基因结肠癌恶性转变的多结肠癌恶性转变的多步发展过程步发展过
14、程病毒癌基因与癌的诱发病毒癌基因与癌的诱发细胞癌基因细胞癌基因(cellular oncogene，c-onc) 由细胞原癌基因突变而来；由细胞原癌基因突变而来；病毒癌基因病毒癌基因(viral oncogene，v-onc) 大约已经鉴定了大约已经鉴定了100多种不同的癌基因多种不同的癌基因， 它们中的大多数属于它们中的大多数属于RNARNA肿瘤病毒基因肿瘤病毒基因 组中的基因。组中的基因。RNA 肿瘤病毒癌基肿瘤病毒癌基因起源的假说模型因起源的假说模型13.4 肿瘤的表观遗传学改变DNA 甲基化甲基化 DNA的某些碱基加上额外的甲基 (-CH3) ，通常在CpG岛的 C 上， 大约一半的基
15、因的启动子区和第一个外显子区存在 CpG岛。 DNA 甲基化与特定区域的基因失活有关。甲基化与特定区域的基因失活有关。 在肿瘤细胞中基因组的甲基化图谱通常有很大变化.存在低甲基化（ hypomethylation）和超甲基化现象。 组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化 指组蛋白被乙酰基修饰(-CH3CHO)，乙酰化导致DNA与组蛋白相互作用松弛，从而使基因表达增加。该过程是一个可逆的过程，被两种酶修饰，组蛋白乙酰化转移酶(HATs),和组蛋白去乙酰酶 (HDACs). 这两种酶的活性影响到组蛋白乙酰化水平，从而与肿瘤的发生有关。13. 5. 癌细胞中基因表达谱的异常改变由于癌细胞具有异质性，不同类型的癌细
16、胞甚至同一类型不同个体的癌中，基因表达谱不同，而表达谱与特定个体的肿瘤发生相关，这些诧异表达的基因可以作为潜在的诊断靶或药靶。 13.6 肿瘤诊断与检测 (1) 影像技术影像技术 (2) Tumor bioma肿瘤诊断靶肿瘤诊断靶 (3) 癌的早期诊断癌的早期诊断1) 蛋白靶标检测2) RNA 水平的表达谱检测3) 遗传检测13.7 肿瘤治疗(1) 传统治疗：手术切除，化疗，放疗(2) 肿瘤治疗的新策略1) 免疫治疗(Passive immunotherapy,active immunotherapy)2) 基因治疗3) 癌基因活性的抑制4) 阻止血管生成（VEGF, thrombospondin)易瑞沙等靶向药物疗效的靶标分型易瑞沙等靶向药物疗效的靶标分型 易瑞沙和塔西法是特异性的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，因而这类药物的靶标为EGFR。在NSCLC中，EGFR主要表达在鳞癌（阳性率约80）和一部分腺癌（阳性率3050），其中鳞癌多见于男性和吸烟者，但临床研究显示，易瑞沙和塔西法的受益人群主要是女性、腺癌和非吸烟者。因此，癌细胞表面EGFR阳性表达并不预示治疗有效
