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1、肿瘤的生物学特性肿瘤的生物学特性增生、浸润与转移增生、浸润与转移 一、肿瘤的概念：一、肿瘤的概念： 以往概念：以往概念：（现象） 机体组织细胞 物理 各种致癌、促癌因素 化学 生物学 持续异常增生 新生长物/新生物 无止境异常增生 （neogrowth/neoplasm） 失分化 功能不协调 目前目前概念概念： （本质） 1.多基因参与多基因参与，通常2个/2个以上癌/抑制基因（除Rb例外） 按一定方式组合 例如： 结肠癌 脑胶质瘤 肺癌 APC P53 RAS RAS Interferons c-myc P53 MTS1 erb2(EGFR) DCC MTS2 Rb EGFR P53 3P
2、基因改变：基因改变： 缺失（等位基因杂合子、纯合子缺失） 重排 断裂 突变（误义、无义、丢失、插入、接驳） 改变结果：改变结果： 原癌基因激活 抑癌基因失活 2.多步骤发生多步骤发生，一次性严重DNA损伤 细胞死亡 多次性突变 细胞转化 恶性细胞克隆 *肿瘤是一种多基因、经历多步骤突变所起的细胞克隆性肿瘤是一种多基因、经历多步骤突变所起的细胞克隆性 进化性疾病进化性疾病 3.细胞周期失控细胞周期失控：许多原癌/抑制基因直接/间接参与细胞 周期调控 原癌/抑制基因突变 细胞周期失控 增生过多 凋亡过少 肿瘤形成 *肿瘤是一类细胞周期疾病肿瘤是一类细胞周期疾病 综上所述：肿瘤是多基因经历多步骤变化
3、导致细胞周期肿瘤是多基因经历多步骤变化导致细胞周期紊乱，使细胞失控性生长而形成的新生物（新生长物）紊乱，使细胞失控性生长而形成的新生物（新生长物）不同致癌（促癌）因素 不同部位不同基因改变 不同器官 的肿瘤 不同组织类型 （具有不同的生物学特性） 失控性增生失控性增生恶性肿瘤的共同生物学特性 浸润浸润 转移转移 二二 肿瘤细胞失控性增生肿瘤细胞失控性增生 (一一) 细胞周期细胞周期 (cell cycle) 合 成 物 质 水 平 蛋白质 RNA DNA 细胞间期 G1(DNA合成前期) (interphase) (DNA合成期) G2(DNA合成后期) 有丝分裂期 M (mitosis) 静
4、止期 Go 细胞离开细胞分裂周期，处于静止状态， (quiescence) 但保持增殖能力 G1 G2 Go M 有丝分裂期有丝分裂期 (mitosis) 前期 染色体凝集，中心粒移向核两端，核 prophase 仁解体，核膜消失 中期 纺锤体形成，染色体排列在中间，形 metaphase 成赤道板 后期 姐妹染色体分开，移向两极 anaphase 末期 子核形成，胞质分裂 telophase (二二)细胞周期调控机理细胞周期调控机理 1.细胞周期调控机制的核心细胞周期调控机制的核心 CDKs (cyclin-dependent kinase) CDKs: 一组由CDK基因所编码的蛋白激酶，细
5、胞周期素 依赖性激酶 这组蛋白激酶的共同特性，主要是： 大小非常接近，分子量在3540KD； 40以上氨基酸相同； 主要功能均在细胞周期调控中起核心作用 人类CDKS已发现的主要成员有： CDK1(CDC2) CDK5 CDK2 CDK6 CDK4 CDK7 CDKs主要功能：各自在细胞周期的特定时间被激活，对相应底物磷酸化，从而驱动细胞完成生长、分裂这一完整的细胞周期；CDKs在发挥细胞周期调控作用的整个过程中，含量不变，活性/非活性比例变化。CDKS活性状态的调控： Cyclins CKI (1)cyclin 的起伏 CAK Weel/cdc25 + (2)CAK的磷酸化 CDKs (3)
6、Weel/cdc25磷酸化/去磷酸化 + (4)CKIs的抑制 (1)cyclins对对CDKS 活性的调控活性的调控 cyclins是调控CDKS在细胞周期呈特定时间激活（时相性 激活）的关键因子， 人类cyclins（细胞周期素）主要成员有： cyclin D1.2.3(由CCND1.CCND2.CCND3基因编码) cyclin E cyclin A cyclin B1 cyclins对CDK的调控机理： cyclins水平在细胞周期呈时相性起伏水平在细胞周期呈时相性起伏 cyclins分别在细胞周期不同时相呈高峰表达：分别在细胞周期不同时相呈高峰表达： 特定的特定的CDK被特定的被特定
7、的cyclin结合并激活结合并激活 cyclin D1. 2. 3 / CDK2. 4. 5. 6 它们的结合 G1期运行必要条件 cyclin E / CDK2 S 期启动 cyclin A / CDK2 G2期启动，运行 cyclin B1 /CDC2(CDK1) M 期启动，运行 调节亚单位 催化亚单位 Cyclin CDK cyclin-CDK复合物 （非活性态） （活性态） cyclin的分子结构（功能区） 细胞周期素盒* 与CDK结合区域 (cyclin box) (调节亚单位，100aa ) 裂解盒 控制cyclin降解 （destruction box） 特别区间 引导CDK到
8、特定底物/部位 * 若该区突变,则调节CDK功能丧失 CDK的分子结构（功能区） 催化亚单位，300aa,在该区内 CDK2: Thr 160(苏) CDK1: Thr 161(苏) 非活化态下： 活化态下： “T”环遮盖 该处被暴露才有可能 被磷酸化而激活， （由CAK完成） （2）CAK对对cyclin-CDK复合物中复合物中CDKThr160/161的磷酸化的磷酸化 CAK：cyclin-dependent kinase-activated kinase CDK激活性蛋白激酶 结构：其分子结构是一种cyclin-CDK 复合物 调节亚单位 催化亚单位 cyclin H CDK7 (MO
9、15) 为高度保守的CDK相关蛋白激酶 机理：CAK中CDK7-thr170的磷酸化是发挥CAK激酶 活性的关键（也象其它cyclin-CDK 复合物激活 原理一样）,能激活所有cyclin-CDK cyclin D-CDK4-thr160 cyclin H-CDK7-Thr170 cyclin D-CDK2-thr160 (CAK) cyclin E-CDK2-thr160 cyclin A-CDK2-thr160 cyclin B1-CDC2-thr161 例： pRb-E2F pRb- +E2F（3）Weel / CDC25 对对cyclin-CDK复合物中复合物中 CDK-thr 14
10、/tyr15*的磷酸化的磷酸化/去磷酸化去磷酸化 Weel CDC25 性质：一种蛋白激酶 磷酸酶家族 CDC25 A.B.C 作用：促进底物磷酸化磷酸化 使底物去磷酸化去磷酸化 CDC25 A.B.C分别在G1.S.G2 发挥对CDK的调控 * CDK分子近NH4 端 CDC2Thr14(苏氨酸残端) CDK2Tyr15(酪氨酸残端) Weel/CDC25是一对作用相反的酶，通过控制 CDK-Thr14/tyr15的磷酸化/去磷酸化， 进一步控制CDK的活性(4)CKIs对对CDK活性的负调节（抑制）作用活性的负调节（抑制）作用CKIs细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物（CDK inhibitor
11、） 由CKI基因编码的蛋白质家族分类 P21 CIP1/WAF1 P16 INK P27K2P1 P15INK4 序列同源性 40 3882功能:与CDK2 、CDK4抑制有关 与CDK4、CDK6抑制有关 机理:未确切清楚个别情况如下：个别情况如下： P16INK4 + CDK4 P16INK4 -CDK4 CDK4 +cyclin X CKI cyclin-CDK cyclin-CDK-CKI 大多数情况如下：大多数情况如下：生理性调节： TGF- P15 cAMP P16 （转录水平） cyclin-CDK P27 (转录后水平) EGF (Go 期) PDGF P21 （转录水平） F
12、GF CKI蛋白水平变化：细胞周期时相起伏（与cyclins似） 当细胞周期在G1/S交界处，泛肽化依赖性蛋白质水解 机制 CKI降解 细胞进入S期 综上所述：细胞周期能够运行完成细胞周期， 从G1 S G2 M 最终使细胞一分为二，是依靠上述的四方面机制： cyclins、CAK、Weel/CDC25、 CKI调控处于不同 时期的CDKs的活性状态而实施的,其中CDKs的激活 是整个事件的关键。然而，细胞能否进入细胞周期 的运行，运行过程是否忠实无误，则还有赖于细胞 周期的驱动和监控两方面。 2细胞周期的驱动机制（细胞周期的驱动机制（R点的通过）点的通过） 目的目的:启动启动G1 S (Re
13、striction point) 综上所见：pRb为主要制动分子，通过pRb的磷酸化状态 控制细胞周期的启动 周期启动前：低磷酸化pRb/E2F 周期启动时：CDK4激活 pRb + E2F pRb失去对细胞周期的抑制 结果：细胞周期跨过R点从G1 S E2F启动S期DNA合成、转录及相关蛋白合成3细胞周期的监控机制（检测点的检测作用）细胞周期的监控机制（检测点的检测作用） 目的：检测目的：检测DNA复制的复制的 忠实性忠实性 (check point) (1) 检测点的类型：检测点的类型： 从功能角度: DNA损伤检测点：检测DNA损伤、修复/合成错误 时相次序检测点：确保细胞周期时相的严格
14、次序，不重复性 从机制角度： 传感器部分：发现DNA损伤/错误，转换成信号传到下一部分； 制动部分：根据发现问题的信号制动细胞周期停顿； 检修部分：对DNA损伤/错误部分作修理； 处理部分：根据修检结果，决定细胞的归宿 检修好 继续以后的细胞周期 无法检修 凋亡（2）DNA损伤检测的机制损伤检测的机制 G1期检测点的监控期检测点的监控: 各种损伤因素 DNA损伤 信号 P53蛋白 P21WAF1 结合 cyclin-CDK-p21 WAF1 物理（放射线） （转录水平调节） 化学（缺氧） 生物（病毒） 结果：抑制细胞G1 S向前运行，为DNA修复提供足够的时间。 （P21 WAF1为细胞周期通
15、用性抑制物 可在多个周期时相发挥作用） G2期检测点的监控期检测点的监控： DNA损伤 激活 hATM/hATR （蛋白激酶） chk1 （蛋白激酶） CDC25-ser.216 （磷酸酶） + 1433蛋白 （1433）-CDC25-Ser-216 (CDC25失活失活) cyclnB1/CDC2-thr14/tyr15 cyclinB1/CDC2-thr14/tyr15- 结果：CDC2不能被激活，抑制细胞G2 M，而中止于G2期 （3）时相次序检测的监控）时相次序检测的监控 通过不同类型的cyclin呈时相性起伏，特异性地结合特 定的CDK，从而使CDK呈时相地激活，有序地推进细 胞周期
16、时相运行； S期和G2-M期分别有不同的促进因子 SPF（S-phase promoting factor）和 MPF（M-phase promoting factor） 分别承担不同的功能 SPF： 存在于S期，诱发G1 S期，不能使G2 S期 MPF：存在于G2-M期，诱发G2期细胞进行有丝分裂 S期启动DNA复制步骤的检测 首先：PreRC(pre-replication complex)复制前复合物组装 由ORC(origin recognition complex,起始部位识别复合物) 事先结合于DNA复制的起始部位 CDC6p 到达DNA复制起始部位，催化Mcm结合到DNA 复制起始部位 Mcm 三组蛋白组合成Pre-RC,只有Pre-RC组装完成才能进行下一步 第二：S期CDK/DDK（不同的蛋白激酶）被激活后 启动 DNA复制， 同时 ， S、M期CDK的激活 Pre-RC再组装 上述结果：保证细胞周期按序进行S期的DNA复制，且只能一次 M期完成有丝分裂步骤的检测 主要是由APC(anaphase promoting complex 又称cyclosome，有丝分裂后
