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1、记忆的神经生物学机制概 念学习：学习：指人或动物通过神经系统接受外界环境信息而影响自身行为的过程。即接受环境的变化而获得新行为习惯（或称经验）的过程记忆：记忆：指获得的信息或经验在脑内贮存和提取的神经活动过程，是学习后经验的贮存、保持和读出的过程学习是记忆的前提，新的学习又常常在已获得经验的基础上进行的记忆的基本类型信息处理理论选择遗忘信息贮存过程短时性记忆感觉性记忆第1级记忆长时性记忆第2级记忆第3级记忆记忆的过程和分类（一）根据信息编码方式及记忆保持时间长短分类，可分成短时记忆和长时记忆，分4个阶段1.1.感觉性记忆感觉性记忆 当外界刺激出现后，一定数量的信息从感官进入相应系统内储存起来称
2、为感觉记忆，又称瞬时记忆。一般不超过1分钟，不经注意和处理就会很快消失2.2.第一级记忆第一级记忆 在感觉记忆的基础上，对词语、数字、文字或其它信息的进一步加工（两条途径）的结果。短时记忆的持续时间一般在几秒到一分钟左右 加工途径：口头表达途径 非口头表达途径记忆的过程和分类（二）3.3.第二级记忆第二级记忆 反复运用和学习，信息在第一级记忆中循环，转入第二级记忆中，是一个大而持久的贮存系统，在回想时搜索该信息所需的时间较长。这种记忆可持续几分钟甚至几年。4.4.第三级记忆第三级记忆 是一种深深刻在脑海中的记忆，有很强的记忆痕迹，使储存的信息随时被调用，如自己的名字。几个概念感官记忆（sens
3、ory memory） 指个体通过视觉、听觉、味觉、嗅觉等感官器官，感应到刺激时所引起的短暂记忆。短时记忆（short term memory）大脑暂时保存信息的过程 即时记忆：指感官记忆中经注意而能保存，但不超过20s的记忆。“即时即用”，记忆广度：20秒记忆储存量。 工作记忆：即时记忆内容在保存时间上被延续的记忆形式，目的是将暂时保留的信息用于需要完成的某种任务操作。如心算长时记忆(long term memory) 指记忆中能够长期甚至永久保存者，随时可以回忆根据信息储存和回忆方式分类 陈述性记忆(外显记忆)情景性记忆(episodic memory)又称自传式记忆(autobiogra
4、phical memory)语义性记忆(semantic memory)非陈述性记忆（内隐记忆)非陈述性记忆n无意识参与的情况下建立，其内容也无法用语言来描述的记忆，又称为内隐记忆。 习惯化敏感化形成的记忆 启动效应 程序性记忆 条件反射形成的记忆程序性记忆：1.是指人类对具有先后顺序的活动的一类记忆，是按一定的程序学习获得的2.主要包括认知和动作技能两部分，是经观察学习和实地操作而学得的行动性记忆3.在学习后记忆检索的初期，必须受意识支配，清楚地意识到按程序进行活动4.纯熟阶段，自动检索记忆，刻意留心自己的动作反而有时会造成错误5.程序性知识是学校技能教学的主要目的 陈述性记忆：1.是指人类
5、对事实性资料的记忆，其特征是在需要时可将记忆的事实用语言陈述出来。2.陈述性记忆经常只经过一个测试或一次经验即能建立，并且可以用陈述性语言精确地表达出来。3.按所记忆信息性质的不同分为 情景性记忆 语义性记忆 情景性记忆：指有关个人生活经历上的记忆又称自传式记忆需依赖评价、比较和推理等获得很难用逻辑或公式表达语义性记忆n指个体对周围世界中一切事物的认识，特别是对代表事物的抽象符号意义的了解n文字意义的储存是其主体，文字或符号均代表某种意义，个体经信息处理学到文字符号与意义的关系后，再遇该文字符号时，不需重新学习，即知其义n语义性记忆是人类一切知识的基础，是学校知识教学的主体n是以语词所概括的逻
6、辑思维结果为内容的记忆，包括字词、概念、定理、公式、推理、思想观点、科学规则等n是人类所特有，从简单识字、计数到掌握复杂的现代科学知识，都离不开语义记忆陈述性与非陈述性记忆的区别n陈述性记忆是对地点、事件和人物等信息的有意识回忆；n非陈述性记忆是关于感知、动作、技巧和习惯的无意识操作。记忆的历程n编码(encoding )n储存(storage)n提取(retrieval)影响记忆的因素n几个记忆效应n序位效应：(初始效应和时近效应)在序材当中，各项目出现的位置会影响记忆表现，称为序位效应。 n闪光灯效应:指震撼性的事件容易记忆，其震撼性就想闪光灯一样，不仅让人对该事件记忆深刻，连带的对于当时
7、自己的生活细节也历历在目。 n莱斯托夫效应:指学习材料中最为特殊的事件，容易记忆.注意n熟悉度n新奇度n重要性思考题n概念：工作记忆陈述性记忆（外显记忆）非陈述性记忆（内隐记忆）程序性记忆记忆的神经机制n短时记忆存在于什么脑结构中，有什么特点？n长时记忆的化学变化与重要物质是什么？n短时记忆是怎样向长时记忆过渡的？记忆的神经机制研究历史n20世纪5060年代，曾掀起一个记忆物质转移的研究热潮n核糖核酸、神经递质、神经肽、受体蛋白和离子通道蛋白记忆的痕迹理论n短时记忆是脑内神经元回路中，电活动的自我兴奋作用所造成的反响振荡n这种反响振荡可能很快消退，也可能因外条件促成脑内逐渐发生化学的或结构的变
8、化，从而使短时记忆发展为长时记忆记忆的痕迹理论n精神科医师发现：严重精神分裂症患者逐渐出现癫痫症状，其精神分裂症明显好转n电休克治疗和胰岛素休克治疗n逆行性遗忘n电抽搐对短期记忆的影响：实验n短期记忆很不稳定，易受电抽搐的干扰，经过1小时以后，记忆已经巩固，不再受电抽搐影响，此时发生质的变化，从短时记忆变为长时记忆Lashley对记忆痕迹的研究n记忆印迹：记忆在脑内储存的位置在哪里？nLashley的实验nHebb理论：外界事物细胞集合组合不牢固短时记忆时间长巩固长时记忆长时记忆的生化基础nH.Hyden（1960）最早报道了记忆与RNA关系的实验结果及其理论设想n动物学习行为巩固后，脑内RN
9、A含量显著增加，而且RNA分子的化学组成也发生变化n每种长时记忆都对应于脑内一种特殊结构的RNA，当相同记忆内容再现时，神经元中这种RNA分子立即发生反应RNA与长时记忆的关系nRNA的重要功能就是合成蛋白质nmRNA携带蛋白质合成的密码，其代谢速度快，几十分钟内即可合成新的mRNA，这与短时记忆痕迹转化为长时记忆痕迹所需时间大体相符 长时记忆与蛋白质代谢的关系 两种研究途径：1.蛋白质合成抑制剂干扰蛋白质合成，考察动物的记忆障碍2.在记忆形成时分析动物脑内出现了哪些特殊蛋白质，或哪些蛋白质合成最活跃 结果： 随着蛋白质合成抑制剂应用的剂量和次数的增加，对长时记忆的破坏作用就越强，脑内蛋白质合
10、成的抑制作用也更明显，这些抑制剂只影响长时记忆，而不影响短时记忆和学习过程结论；长时记忆痕迹的形成，合成新的蛋白质是必需的n合成了哪种新的蛋白？n哪些蛋白质是长时记忆的基础？S100酸性蛋白与记忆的关系n脑内S100酸性蛋白的含量比其他脏器高万倍，特别是海马CA3区，在动物出生后10天内其含量迅速增加n一种分子量较小的糖蛋白或酸性蛋白，含有两种亚单元：异源双倍亚单元即-亚单元，同源双倍亚单元即-亚单元n含有两个能与钙离子结合的部位，称为效应臂，与钙离子结合会引起S100分子变构，暴露出两个疏水基，从而使其吸引附近的效应蛋白，并与之结合，形成具有生物活性的S100效应蛋白复合体nCREB蛋白nD
11、ARPP32蛋白长时记忆的细胞生理变化海马的形态与功能特点n海马与齿状回古皮层n由3层细胞结构组成n分子层n放射层n空隙层n锥体细胞层n多形细胞层n白质层n分为4个区域：CA1，CA2，CA3，CA4海马结构（Hippocampal formation）CA3 CA1CA4 CA22nd 3rd齿状回内嗅区皮层杏仁核新皮层穿通回路侧枝SchafferCollateral乳头体丘脑前核扣带回穹隆乳头丘脑束苔状纤维海马的三突触回路从下脚到CA1区的兴奋性通路从下脚来的前穿质纤维通路与齿状回颗粒细胞构成突触。颗粒细胞的轴突（苔藓纤维通路)与CA3区锥体细胞构成突触。 CA3区锥体细胞的轴突(Scha
12、ffer侧支通路）与CA1区锥体细胞构成突触。这三类突触都以谷氨酸为递质，都可以发生 LTP。以第三条通路研究较多。长时程增强n家兔的海马上经短暂高频刺激后,海马神经元兴奋性突触后电位增大并持续几小时甚至几周, 这一现象称为长时程增强效应(long-term potentiation,LTP).此后的大量研究表明LTP和学习、记忆过程密切相关 长时程增强1.说明齿状回神经元突触后兴奋电位的LTP 形成2.神经元单位发放的频率增加可持续数月 3.短暂电刺激穿通回路引起的三突触神经回路持续性变化是记忆的基础经典条件反射程序刺激内嗅区证明LTP 是一种学习记忆的脑机制CSUS内嗅区长时程增强（Lon
13、g term potentiation,LTP)内嗅区皮层海马齿状回穿通回路电刺激100个电脉冲1-10“细胞外诱发反应增加2.5倍，持续5-25“1.LTP现象如果用一定强度的高频刺激重复刺激schaffer侧支后，继而用单个刺激测试，可以发现突触后神经元EPSP明显增强（潜伏期缩短，振幅增大，斜率增加）。这种突触传递的增强现象称为LTP。2.LTP形成的突触机制 高频强直刺激突触前神经末梢（CA3区锥体细胞轴突）释放谷氨酸 与CA1区锥体细胞的树突上的NMDA受体和非NMDA受体结合大量非NMDA 受体通道开放膜对Na+、K+通透性引起快速去极化NMDA受体通道内Mg2+移开Ca2+内流使
14、电压门控性Ca2+通道开放，诱发胞内Ca2+释放 胞内Ca2+激活细胞内Ca2+依赖性的蛋白激酶诱导产生LTP突触 后神经元的树突棘释放逆行信使弥散至突触前末梢内维持突触前膜递质的释放维持LTPNMDANMDA受体和非受体和非NMDANMDA受体受体CS：Glu+NMDA-R 钙离子通道开放US：突触后膜去极化 清除了NMDA受体调节通道上的镁离子 钙通道大开，大量钙离子内流 激活细胞内钙离子依赖性蛋白激酶引起持久的生理变化CS+US：两种过程相继发生 逆信使NO分子在LTP中的重要作用n细胞内的钙离子，通过钙-钙调素相依性机制激活氧化氮合成酶，在辅酶E（NADP）的参与下，将精胺酸转化为瓜胺
15、酸，并释放出NO分子nNO具有极强的扩散和渗透作用，迅速作用于邻近的突触前末梢和星状胶质细胞，激活鸟苷酸环化酶（GC），导致大量的鸟苷酸环化，形成第二信使环磷酸鸟苷（cGMP），促进突触前末梢的生化代谢过程nNO的生成需高浓度的钙离子和钙-钙调素相依性合成酶，而产生鸟苷酸环化酶激活效应不需要高浓度的钙离子，其生成条件和发挥生理效应的条件不同，决定了它的逆向信使功能 3.LTP与学习记忆的关系（1）影响LTP的因素多数对学习和记忆有影响蛋白激酶C抑制剂LTP维持在低水平果蝇学习后的记忆保持在低水平谷氨酸受体拮抗剂阻断LTP的诱导损伤大鼠在水迷宫中的学习（2）一些影响学习过程的因素也影响LTP动物
16、的记忆能力与其LTP反应强度有显著的相关性（3）LTP的诱导可加速学习过程 LTP建立后可加速学习过程，且学习过程的建立与突触的易化程度呈平行关系。（4）学习过程可产生LTP动物在学习过程中伴有突触传递的LTP现象的发生。从短时记忆向长时记忆过渡n海马在短时记忆过渡到长时记忆中起着重要作用n中国科学院刘善循、匡培梓n手术前记忆越巩固，受海马毁损的影响越小，损毁双侧海马对记忆的影响取决于记忆的巩固水平，海马在记忆形成的早期阶段更为重要神经系统突触的可塑性和学习记忆突触的可塑性：指在学习和记忆的过程中，突触在形态和功能上的改变。1.突触结合的可塑性： 指突触形态的改变，以及新的突触联系的形成和传递功能的建立。在长期记忆中发挥作用。2.突触传递的可塑性：指突触的反复活动引致突触传递效率的增强（易化）或降低（抑制）。短期记忆产生时一个弱刺激引起离子通道蛋白磷酸化，随之引起递质释放的增加（图中用细箭头表示）。长期记忆时，更强的持续时间更长的刺激是必须的（图中用粗箭头表示）。这引起信使分子cAMP水平的升高，进一步活化蛋白激酶。蛋白激酶可以磷酸化多种蛋白质并影响到细胞核，细胞核将发出合成新蛋白的命
