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1、IgA肾病(IgAnephropathy,IgAN)是指免疫球蛋白A在肾小球系膜区异常沉积所导致的肾小球疾病，是目前世界范围内最为常见的原发肾小球疾病之一U-2,尤其在亚太地区，来自我国的肾活检登记数据显示，IgAN占所有肾穿刺活检病例数量的45.26%3oIgAN并非一种良性病变，超过1/3的患者发病20年后进展至终末期肾脏病(endstagerenaldisease,ESRD),是引起我国青年人肾衰竭的常见病因图。2012年改善全球肾脏病预后组织(kidneydisease：improvingglobaloutcomes,KDlGO)发布全球肾小球病治疗指南，2017年在新加坡召开了肾小球
2、肾炎指南讨论会并形成相关共识，目前正在进行相关指南更新，预计今年正式公布。目前对于IgAN治疗公认的治疗模式仍然是支持治疗模式，包括强化降压13080mmHg(1mmHg=0.133kPa)、充分肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻断治疗，对于经过上述治疗仍然出现持续性蛋白尿或肾功能进展的患者，考虑糖皮质激素治疗，但是应当结合患者具体情况权衡获益和风险，而对于免疫抑制剂的使用仍然存在不小的争议，有关IgAN的治疗原则及思路见表1和图1,其中关于糖皮质激素(以下简称激素)、免疫抑制剂、新的治疗策略研究相对进展比较快，在此重点讨论。表1IgAN治疗建议治疗方法4特治疗脑皮质激素治疔免咬抑制制
3、其他治疗说明“活力式改善：严格双制拉分(5训),达4I控制蛋口48 WkKd).戒烟,运货运动：产格的凯乐控制13W8OmmlR以下：足状的收料常张京气化府抑;W剂(ACEl)或血饯絮案索受体拮抗刷(ARB)突用均使用持续性般门懈尤我作肾功能下降建双加用68力”继皮质激泰沿疗除除明确新“体N Ie不推荐抑阳环崎触胺、域理燎吟传物治疗M龄酸的(MMF)可能让尸中国人蜘理活动性N有效二依小冢昨“).2二史Ml )可以“效降低上门M肾病综合征(蛋白尿3.5gd血白蛋白30位)足量ACEI/ARB治疗36个月尿蛋白持续lgd肾功能持续进展大量新月体好功能快速进展足量糖皮质激素治疗(68月疗程)足量 A
4、CEI/ARB足量糖皮质激素或羟氯嚏治疗足量糖皮质激素治疗大剂量糖皮侦激素联合环磷酰胺或毒酚酸酯ACEh血管紧张素转化酶抑制剂;ARB:血管紧张素受体拮抗剂图1IgAN治疗策略流程图1 IgAN常规治疗策略1.1 糖皮质激素KDIGO2012年肾小球肾炎指南5推荐对于经过充分支持治疗36个月后仍然持续性蛋白尿1g/d且肾功能在代偿范围内的患者，建议加用激素治疗，可以采用口服泼尼松每天0.81.0mgkg服用2个月后规律减量,总疗程68个月；或者间断大剂量激素冲击治疗方案：第1、3、5个月给予甲强龙0.51.0g/次，连续3d,平时泼尼松0.5mg/kg隔日服用，总疗程6个月。我们荟萃分析显示，
5、该方案可以减少2/3以上肾衰风险6。然而，随后开展的两项大的、多中心、随机对照临床试验(RCT)包括来自德国的STOP-IgAN研究和主要来自中国的TESTING研究网得出相反的结果。STOP-IgAN研究主要入选肾小球滤过率30mL(min1.73m2)并且蛋白尿0.75g/d患者平均蛋白尿1.7gd,肾小球滤过率(GFR)59mL(min1.73m2),结果发现，间断激素冲击方案或激素联合环磷酰胺/硫噗喋吟方案虽然能降低蛋白尿，但对于延缓GFR下降速率无显著疗效。而来自中国TESTING研究主要入选蛋白尿1g/d的患者平均蛋白尿2.4g/d,GFR59mL(min1.73m2),采用严格的
6、随机双盲对照试验证实对于高危IgAN患者激素可以显著降低蛋白尿40%以上，并减少63%肾衰风险(HRO.37,95%CI0.17-0.85),这与之前的荟萃分析结果一致，证实了足量口服激素对于肾脏保护效应。造成两大研究结果差异的主要原因可能是STOP-IgAN主要入选的患者相对良性过程，存在选择性偏倚，尽管患者平均蛋白尿17g/d,但是平均每年GFR下降速率只有1.6mL(minL73m2),因此，无法看出激素对于肾功能保护的优势。而TESTING研究入组患者每年GFR下降速率达到了6.8mL(min1.73m2),属于高危患者，这与STOP-IgAN人群有显著差别，同时这两个研究结果提示激素
7、主要疗效患者在于GFR下降速率快的高危患者。在TESTING研究中同时发现足量激素治疗增加5倍以上严重副反应风险，有14.7%患者因为接受激素治疗出现严重不良反应，出于安全性考虑，国际上对于糖皮质激素治疗IgAN使用仍然存在一定争议。基于荟萃分析及TESTlNG和STOP-IgAN临床试验结果，我们认为，对于持续性蛋白尿并且存在肾功能进展风险的患者应当考虑激素治疗，鉴于激素治疗带来的严重不良反应重，尤其是存在卡氏肺囊虫肺炎感染风险的患者，建议同时加用磺胺药物预防感染。目前在进行中低剂量TESTING研究(NCTOl560052)的结果将进一步论证中等量激素在IgAN患者中的疗效和安全性，并且探
8、讨不同民族间的差异性。1.2 免疫抑制剂基于目前有关临床试验并未确定免疫抑制剂包括环磷酰胺、硫哩噂吟、环电素以及利妥昔单抗的疗效9-10,因此，新的KDIGO国际肾小球肾炎共识认为除非新月体IgAN(具体见特殊类型IgAN治疗)，不推荐上述药物用于一般性IgAN的治疗。MMF在IgAN中疗效依然存在争议，因此，2012年KDIGO指南不推荐用使用MMFll-12o近期我国一项随机对照研究发现低剂量激素(泼尼松每天0.40.6mg/kg)联合MMF(1.5g/d)对于具有活动性病理病变(新月体、毛细血管内细胞增多等)的IgAN患者疗效在降低蛋白尿疗效上与足量激素方案相当，但是不良反应更低U引。然
9、而，来自西方的3项RCT均未发现MMF对于IgAN蛋白尿有任何作用。荟萃分析显示，MMF疗效在中国人和白人之间存在显著差异14。因此，MMF疗效可能存在种族差异，对于中国人IgAN伴有病理活动性病变患者可能具有肾脏保护效应。1.3 其他药物选择IgAN作为免疫炎症性疾病，主要是由于黏膜相关的多聚IgAl在肾脏系膜区沉积诱发系膜炎性反应及补体过度激活，从而导致疾病的发生进展15J6。目前包括羟氯瞳、黏膜免疫抑制剂布地奈德缓释胶囊(NEFECON)、凝集素补体阻断剂(OMS-721)及旁路途径补体阻断剂(LNP023)等潜在新药正在进行相应的临床试验。2019年来自大学第一医院的随机双盲对照试验1
10、7纳入60例蛋白尿0.75g/d估算GFR30mL(min1.73m2)IgAN患者，结果羟氯哇(300-400mgd)治疗6个月时较对照组显著降低蛋白尿38%,但是其长期疗效及肾功能保护作用有待进一步多中心研究予以证实。NEFECON可以靶向在回盲部派伊尔结释放激素药物，并能降低循环糖基化异常IgAl水平，治疗9个月时平均降低24%蛋白尿水平，由于绝大多数激素不吸收，因此，全身性副反应小U81。目前这项研究正在开展HI期临床试验(NCT03643965),在中国预计纳入60例患者。补体过度激活在IgAN发病和进展中发挥着重要作用，补体阻断剂包括凝集素途径(OMS-721,NCT0360803
11、3)及旁路途经的补体阻断剂(LNPo23,NCT03373461)也正在积极开展II-In期临床试验，预计期试验结果很快公布。此外，针对其他潜在靶点的药物，如B因子抑制剂、B淋巴细胞刺激物及诱导增殖配体阻断剂(Atacicept)蛋白酶体抑制剂(BOrteZomib)正在进行临床试验。这些临床试验的结果有可能在未来IgAN的治疗提供新的选择。2特殊类型IgAN治疗2.1 新月体性IgAN新月体性IgAN一般是指多数(50%以上)肾小球大新月体形成(占肾小球囊腔50%以上)。考虑到病理取材局限性以及IgAN病理不均匀性，笔者认为，在多数新月体形成伴有肾功能快速下降，即使新月体比例不足50%亦应当
12、按照新月体肾炎的处理原则进行治疗。根据KlDGO国际肾小球肾炎共识建议，应当参照血管炎处理原则予以大剂量激素联合环磷酰胺治疗I19o我们前期多中心研究显示，对于血肌醉超过5中molL的新月体IgAN,常规免疫抑制方案几乎很难使得患者能够摆脱透析20,而血浆置换可能有助于短期肾脏的恢复21,然而这仍然有待于进一步多中心研究予以证实其长期疗效。2.2 肾病综合征与其他原发肾小球疾病不同，对于IgAN而言，呈现大量蛋白尿(3.5g/d)患者多数不会出现肾病综合征，即白蛋白v30gL.因此，对于单纯呈现肾病范围内蛋白尿而没有低白蛋白血症的患者，初始治疗仍然是RAAS阻断剂，而真正出现肾病综合征时，一般
13、认为需要加用足量激素治疗。值得指出的是，表现为真正肾病综合征患者中，部分是IgAN合并微小病变肾病(MCD),通常该组人群对于激素治疗反应同微小病变相似，激素敏感但是容易复发，其处理原则参照MCD来治疗22。3结论总之，过去几年内有关IgAN治疗研究已经有很大的进展，对于该病的治疗目标仍然是通过严格血压和蛋白尿控制以稳定肾功能进展，积极地控制血压和使用RAAS阻断剂仍然是主要治疗模式，对于经过上述治疗仍然持续蛋白尿不缓解并且肾功能进展风险的患者，可以考虑激素治疗,在决定是否加用激素治疗时,不仅仅取决于蛋白尿程度，更应当关注GFR下降的风险来决定激素治疗的时机,鉴于激素带来感染风险，应当考虑预防
14、相关感染。同时，多种针对新靶点的治疗药物正在进行相应的临床研究，这些临床试验的结果有可能在未来IgAN的治疗提供新的选择。目前已经初步证实羟氯喳以及NEFECON可以显著降低患者蛋白尿水平，可以考虑用于控制蛋白尿，而补体阻断剂研究正在开展过程中，这些措施未来有可能作为激素治疗的替代或补充治疗选择。原发性IgA肾病（IgAnephropathy,IgAN）作为全球最常见的肾小球肾炎之一，在亚洲占原发性肾小球肾炎的45%,在欧洲和澳大利亚占20%30%,而在南非仅占1%。15%40%的IgAN患者逐渐进展至终末期肾脏病（ESRD）1LIgAN的发病率存在人种、地域差异，以及家族聚集起病的特点，均提
15、示遗传因素参与致病2oIgAN的病因及致病机制不明，近年来，IgAN的遗传机制研究是该领域的研究热点之一，全基因组连锁分析和全基因组关联分析（GWAS）等无假设遗传学研究相继定位IgAN的易感染色体区段，进一步对这些染色体区段内的候选致病基因的精细定位研究揭示了IgAN新的致病机制，本文将就此进行综述。1发病机制IgAN是一类以肾脏病理定义的疾病，其光镜下肾脏病理特点是肾小球系膜细胞增生和系膜区基质增多，免疫荧光下可见含IgAl的免疫复合物在系膜区弥漫沉积。除了原发性IgAN外，IgAN还可以继发于系统性红斑狼疮等全身性疾病。一般认为，该病典型表现为反复感染后肉眼血尿和持续性镜下血尿。原发性IgAN的病因及致病机制不明，但近年来发现，IgAN患者肾组织沉积的IgAI存在半乳糖缺失，称之为糖化缺陷IgAl（Gd-IgAl）o其被抗原递呈细胞识别后可刺激机体产生抗Gd-IgAl抗体，二者形成免疫复合物，沉积于肾小球系膜区后直接激活系膜细胞，或通过旁路途径和凝集素途径激活补体，导致肾脏损伤。目前这个多重打击学说被多数学者认可，但并不清楚Gd-IgAl是如何形成的。Kiryluk等3开展了针对Gd-IgAl的GWAS研究，发现与IgAl分子0糖化关键酶CIGALT1,以及其分子伴侣CIGALrnCl与Gd-IgAI表达水平关联，但这2个位点仅能解释7%欧洲人的和2%东亚人的
